CAMBRIDGE, Mass.--(BUSINESS WIRE)--Wie Alnylam Pharmaceuticals, Inc. (Nasdaq: ALNY), das führende Unternehmen für RNAi-Therapeutika, heute mitteilte, hat der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) eine positive Stellungnahme abgegeben, in der die Zulassung von Lumasiran empfohlen wird. Lumasiran ist ein RNAi-Therapeutikum, das auf die mRNA der Hydroxysäure-Oxidase 1 (HAO1) – die für die Glykolat-Oxidase (GO) kodiert – abzielt und für die Behandlung der primären Hyperoxalurie Typ 1 (PH1) entwickelt wird. Nach der Zulassung durch die Europäische Kommission soll Lumasiran in Europa unter dem Markennamen OXLUMO™ vertrieben werden.
PH1 ist eine extrem seltene Erkrankung, die durch eine übermäßige Oxalatproduktion gekennzeichnet ist und zu einer Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD) und anderen systemischen Komplikationen führen kann. PH1 betrifft etwa 3,5 bis 4 Personen pro Million in Europa und den USA. Die Heterogenität der Krankheitsmanifestation trägt oft zu Verzögerungen bei der Diagnose bei, wobei die mediane Zeit bis zur Diagnose etwa sechs Jahre beträgt. PH1 führt zu einer fortschreitenden Nierenschädigung, und Patienten mit fortgeschrittener Nierenerkrankung benötigen eine intensive Dialyse, um Abfallprodukte aus ihrem Blut zu filtern, bis sie in der Lage und berechtigt sind, eine duale oder sequentielle Leber/Nierentransplantation, ein invasives Verfahren, das mit einem hohen Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko verbunden ist, sowie eine lebenslange Immunsuppression zu erhalten.
„Diese positive CHMP-Stellungnahme bestätigt das Potenzial von OXLUMO, den dringenden ungedeckten Bedarf zu erfüllen, der bei Patienten aller Altersgruppen besteht, die von einer primären Hyperoxalurie Typ 1 betroffen sind. Da es keine zugelassenen pharmakologischen Behandlungsmöglichkeiten für PH1 gibt, halten wir dies für eine sehr ermutigende Nachricht für diejenigen, die mit dieser extrem seltenen, potenziell lebensbedrohlichen Krankheit leben, und ebenso für ihre Familien“, so Brendan Martin, amtierender Leiter der Abteilung Europa, Kanada, Naher Osten und Afrika (CEMEA) von Alnylam Pharmaceuticals.
„Menschen mit PH1 erleben aufgrund der Überproduktion von Oxalat einen fortschreitenden Rückgang der Nierenfunktion, was zu einer Nierenerkrankung im Endstadium führen kann. Die derzeitigen Behandlungsansätze zielen darauf ab, das Fortschreiten der Niereninsuffizienz zu verzögern, verhindern jedoch nicht die Überproduktion von Oxalat“, berichtet Dr. Pushkal Garg, Chief Medical Officer von Alnylam Pharmaceuticals. „In klinischen Studien hat OXLUMO eine klinisch bedeutsame und anhaltende Reduktion von Harn- und Plasmaoxalat sowie ein ermutigendes Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil gezeigt. Wir freuen uns, dass der CHMP den dringenden Bedarf an neuen Behandlungsmethoden für alle Altersgruppen erkannt hat und die ILLUMINATE-B-Ergebnisse in die anfängliche Zulassungsempfehlung aufgenommen hat.“
Die positive Stellungnahme beruht auf den Ergebnissen zur Wirksamkeit und Sicherheit von OXLUMO bei PH1-Patienten, einschließlich der Daten aus den Phase-III-Studien ILLUMINATE-A und ILLUMINATE-B. Zu den wichtigsten primären und sekundären Endpunkten gehörten die Reduktion von Urin- und Plasmaoxalat sowie der Anteil der Patienten, bei denen eine Normalisierung oder Beinahe-Normalisierung des Urinoxalats als Reaktion auf OXLUMO im Vergleich zu Placebo erreicht wurde. Die Ergebnisse der ILLUMINATE-A-Zulassungsstudie wurden im Juni 2020 auf dem virtuellen internationalen Kongress der European Renal Association - European Dialysis and Transplant Association (ERA-EDTA) vorgestellt. Über die wichtigsten Ergebnisse der pädiatrischen Studie ILLUMINATE-B wurde im September berichtet; die Ergebnisse der Primäranalyse werden auf dem bevorstehenden virtuellen Jahreskongress der American Society of Nephrology (ASN) am 22. Oktober vorgestellt.
OXLUMO wurde von der Europäischen Arzneimittel-Agentur EMA als unentbehrliches Arzneimittel (Priority Medicines, PRIME) anerkannt und erhielt in der EU den Status als Arzneimittel für seltene Leiden (Orphan Drug Designation). OXLUMO wurde von der Europäischen Arzneimittelagentur auch eine beschleunigte Beurteilung (Accelerated Assessment) zuerkannt, die an Medikamente vergeben wird, die als von großem Interesse für die öffentliche Gesundheit und als therapeutische Innovation gelten, und die darauf abzielt, den Patienten neue Behandlungen schneller zur Verfügung zu stellen. Alnylam reichte einen Antrag auf ein neues Medikament (New Drug Application, NDA) bei der amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) ein. Die FDA hat eine Prioritätsprüfung für den NDA bewilligt und den 3. Dezember 2020 als Aktionsdatum gemäß dem Prescription Drug User Fee Act (PDUFA) festgelegt.
Über OXLUMO™ (Lumasiran)
OXLUMO ist ein RNAi-Therapeutikum, das auf Hydroxysäure-Oxidase 1 (HAO1) zur Behandlung der primären Hyperoxalurie Typ 1 (PH1) in allen Altersgruppen abzielt. HAO1 kodiert die Glykolat-Oxidase (GO) – ein Enzym, das dem krankheitsverursachenden Defekt der PH1 vorgeschaltet ist. Durch die Stummschaltung von HAO1 und den Abbau des GO-Enzyms hemmt OXLUMO die Oxalatproduktion – dem Metaboliten, der die Pathophysiologie von PH1 unmittelbar beeinflusst. In der zulassungsrelevanten ILLUMINATE-A-Studie konnte gezeigt werden, dass OXLUMO die Oxalatkonzentration im Urin im Vergleich zu Placebo signifikant reduziert, wobei die Mehrheit der Patienten normale oder nahezu normale Werte erreichte. Injektionsstellenreaktionen (ISRs) waren die häufigste wirkstoffbedingte Nebenwirkung. In der pädiatrischen Phase-III-Studie ILLUMINATE-B zeigte OXLUMO ein Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil, das mit dem in ILLUMINATE-A beobachteten übereinstimmte. In OXLUMO kommt die Enhanced Stabilization Chemistry (ESC)-GalNAc-Konjugat-Technologie von Alnylam zum Einsatz, die die Wirksamkeit verstärkt und Wirkdauer verlängert. OXLUMO wird durch subkutane Injektion einmal monatlich drei Monate lang verabreicht, dann einmal vierteljährlich in einer Dosis, die auf dem tatsächlichen Körpergewicht basiert. Bei Patienten, die weniger als 10 kg wiegen, bleibt die Erhaltungsdosis monatlich. OXLUMO sollte von medizinischem Fachpersonal verabreicht werden. Die Sicherheit und Wirksamkeit von OXLUMO werden derzeit von der FDA geprüft.
Über die Phase-III-Studie ILLUMINATE-A
Bei der Studie ILLUMINATE-A (NCT03681184) handelt es sich um eine 6-monatige, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, weltweit durchgeführte, multizentrische Phase-III-Studie (mit 54-monatiger Verlängerungsphase) zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Lumasiran bei 39 Patienten mit dokumentierter PH1-Diagnose. Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 auf drei monatliche Dosen Lumasiran oder Placebo randomisiert, gefolgt von einer vierteljährlichen Erhaltungsdosis mit 3 mg/kg. Primärer Endpunkt der Studie war die prozentuale Veränderung der Oxalatausscheidung im 24-Stunden-Urin (Mittel der Monate 3-6) im Vergleich zum Ausgangswert (baseline) bei Patienten, die Lumasiran erhielten, im Vergleich zu Placebo. Die Behandlungsarme wurden bei der Randomisierung basierend auf der mittleren Oxalatkonzentration im 24-Stunden-Urin bei der Voruntersuchung stratifiziert (≤ 1,7 oder > 1,7 mmol/24 Std./1,73 m2). Die wichtigsten sekundären und exploratorischen Endpunkte waren dahingehend ausgelegt, weiterere Messgrößen wie Urinoxalat, Plasmaoxalat, geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR), Nephrokalzinose, Nierensteinereignissen sowie Sicherheit und Verträglichkeit bewerten zu können.
Über die Phase-III-Studie ILLUMINATE-B
Bei der Studie ILLUMINATE-B (NCT03905694) eine sechsmonatige, einarmige, offene, multizentrische Phase-III-Studie (mit 54-monatiger Verlängerungsphase), in die 18 Patienten mit PH1 unter sechs Jahren aufgenommen wurden. Lumasiran wurde nach einem gewichtsabhängigen Dosierungsschema verabreicht. Patienten unter 10 kg Körpergewicht erhielten drei monatliche Anfangsdosen von Lumasiran mit 6 mg/kg, gefolgt von monatlichen Erhaltungsdosen mit 3 mg/kg; Patienten mit einem Körpergewicht von 10 kg oder mehr, aber weniger als 20 kg, erhielten drei monatliche Anfangsdosen mit 6 mg/kg, gefolgt von vierteljährlichen Erhaltungsdosen; Patienten über 20 kg Körpergewicht erhielten drei monatliche Anfangsdosen mit 3 mg/kg, gefolgt von vierteljährlichen Erhaltungsdosen. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie war die prozentuale Veränderung des Oxalat:Kreatinin-Verhältnisses im Punkturin im Durchschnitt der Monate 3 bis 6 gegenüber dem Ausgangswert im Monat 6. Die wichtigsten sekundären und exploratorischen Endpunkte waren dahingehend ausgelegt, weitere Messgrößen wie Urinoxalat, Plasmaoxalat, geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR), Nephrokalzinose, Nierensteinereignissen sowie Sicherheit und Verträglichkeit bewerten zu können.
Über primäre Hyperoxalurie Typ 1 (PH1)
PH1 ist eine extrem seltene Erkrankung, bei der die übermäßige Oxalatproduktion zu einer Ablagerung von Calciumoxalatkristallen in den Nieren und in den Harnwegen führt, was wiederum die Bildung schmerzhafter und wiederkehrender Nierensteine sowie Nephrokalzinose verursachen kann. Durch die Kombination von Nephrotoxizität durch das Oxalat, Ablagerungen von Calciumoxalat in den Nieren und Obstruktion der Harnwege durch Calciumoxalatsteine werden die Nieren geschädigt. Die beeinträchtigte Nierenfunktion verschlimmert die Erkrankung, weil das überschüssige Oxalat nicht mehr wirksam ausgeschieden werden kann, was zu einer Ansammlung und Kristallisierung in Knochen, Augen, Haut und Herz mit schwerer Krankheits- oder Todesfolge führen kann. Die Behandlungsmöglichkeiten sind derzeit begrenzt und umfassen eine häufige Dialyse oder kombinierte Organtransplantationen von Leber und Nieren, ein Verfahren mit hoher Morbiditätsrate, das durch eine begrenzte Organverfügbarkeit gekennzeichnet ist. Zwar spricht eine kleine Minderheit von Patienten auf eine Vitamin B6-Therapie an, aber es gibt keine zugelassenen pharmakologischen Therapien für PH1.
Über RNAi
RNAi (RNA-Interferenz) ist ein natürlicher, zellulärer Prozess zur Regulation bis hin zur Abschaltung von Genen. RNAi stellt derzeit einen der vielversprechendsten und am schnellsten voranschreitenden Forschungsbereiche in Biologie und Arzneimittelentwicklung dar. Ihre Entdeckung wurde begrüßt als ein bedeutender wissenschaftlicher Durchbruch, der vielleicht einmal pro Dekade erreicht wird, und 2006 durch die Verleihung des Nobelpreises für Physiologie oder Medizin ausgezeichnet. Durch die Nutzung des natürlichen biologischen Prozesses der RNAi in unseren Zellen ist nun eine neue Klasse von Medikamenten, die als RNAi-Therapeutika bezeichnet werden, Realität geworden. Kleine interferierende RNA (small interfering RNA, siRNA), die Moleküle, die RNAi vermitteln und Bestandteil der therapeutischen RNAi-Plattform von Alnylam sind, funktionieren auf einer den heutigen Medikamenten vorgelagerten Ebene durch wirksame Herunterregulierung der Messenger-RNA (mRNA) – Überträger der genetischen Information, die die krankheitsauslösenden Proteine kodiert – und verhindern auf diese Weise deren Bildung. Es handelt sich hier um einen bahnbrechenden Ansatz mit dem Potenzial, die Versorgung von Patienten mit genetischen und anderen Erkrankungen zu verbessern.
Über Alnylam Pharmaceuticals
Alnylam (Nasdaq: ALNY) ist führend bei der Translation der RNA-Interferenz (RNAi) in eine neue Klasse innovativer Medikamente, die das Potenzial besitzen, das Leben von Menschen, die an seltenen genetischen, kardiometabolischen, hepatischen, infektiösen Krankheiten oder Erkrankungen des zentralen Nervensystems/ der Augen leiden, grundlegend zu verändern. Basierend auf wissenschaftlichen Erkenntnissen, die mit dem Nobelpreis ausgezeichneten wurden, stellen RNAi-Therapeutika einen starken, klinisch validierten Ansatz für die Behandlung von Erkrankungen mit einem hohen unerfüllten medizinischen Bedarf dar. Alnylam wurde 2002 gegründet und verwirklicht mit einer starken Plattform für RNAi-Therapeutika eine mutige Vision, um wissenschaftliche Möglichkeiten in die Realität umzusetzen. Die kommerziellen RNAiTherapeutika von Alnylam sind ONPATTRO ® (Patisiran), das in den USA, der EU, Kanada, Japan, der Schweiz und Brasilien zugelassen ist, und GIVLAARI® (Givosiran), das in den USA, der EU und Brasilien zugelassen ist. Alnylam verfügt über eine umfangreiche Pipeline von Prüfpräparaten, darunter sechs Produktkandidaten, die sich in der späten Entwicklungsphase befinden. Alnylam hat sich mit seiner Strategie „Alnylam 2020“ zum Ziel gesetzt, in den nächsten Jahren zu einem weltweit führenden biopharmazeutischen Unternehmen zu werden. Dazu gehört es, eine nachhaltige Pipeline von Medikamenten auf RNAi-Basis aufzubauen, um die Bedürfnisse von Patienten mit begrenzten ungenügenden Behandlungsmöglichkeiten zu erfüllen. Alnylam hat seinen Hauptsitz in Cambridge, Massachusetts (USA).
Zukunftsgerichtete Aussagen von Alnylam
Verschiedene Aussagen in dieser Pressemitteilung bezüglich der zukünftigen Erwartungen, Pläne und Aussichten von Alnylam, unter anderem Alnylams Ansichten bezüglich der Sicherheit und Wirksamkeit von Lumasiran, wie sie in den Phase-III-Studien ILLUMINATE-A und ILLUMINATE-B gezeigt wurden, und des Potenzials von Lumasiran, dringende unerfüllte Bedürfnisse von PH1-Patienten aller Altersgruppen zu erfüllen und einen günstigen Einfluss auf die Manifestationen der PH1-Krankheit zu haben, Alnylams Erwartungen hinsichtlich der Auswirkungen der positiven Stellungnahme, in der die Zulassung von Lumasiran durch den CHMP empfohlen wird, und des Zeitplans für die mögliche Zulassung von Lumasiran durch die Europäische Kommission nach der positiven Stellungnahme des CHMP, [Alnylams Erwartungen hinsichtlich des Zeitplans für die Überprüfung der Lumasiran-NDA durch die FDA], Alnylams Pläne, Lumasiran für Patienten mit PH1 weltweit zur Verfügung zu stellen, und die Erwartungen hinsichtlich der weiteren Umsetzung der Strategie „Alnylam 2020“ für die Weiterentwicklung und Vermarktung von RNAi-Therapeutika sind zukunftsgerichtete Aussagen im Sinne der Safe-Harbor-Bestimmungen des Private Securities Litigation Reform Act von 1995. Die tatsächlichen Ergebnisse und zukünftigen Pläne können sich von den in den hier enthaltenen zukunftsgerichteten Aussagen aufgrund verschiedener wichtiger Risiken, Unwägbarkeiten und anderer Faktoren wesentlich unterscheiden. Zu diesen gehören unter anderem die direkten oder indirekten Auswirkungen der globalen Pandemie COVID-19 oder einer zukünftigen Pandemie, wie z. B. Umfang und Dauer des Ausbruchs, staatliche Maßnahmen und restriktive Maßnahmen, die als Reaktion darauf ergriffen wurden, wesentliche Verzögerungen bei der Diagnose seltener Krankheiten, Beginn oder Fortsetzung der Behandlung von Krankheiten, die mit Alnylam-Produkten behandelt werden, oder bei der Patientenaufnahme in klinische Studien, potenzielle Unterbrechungen in der Versorgungskette und andere potenzielle Auswirkungen auf das Geschäft von Alnylam, die Wirksamkeit oder Pünktlichkeit der von Alnylam ergriffenen Maßnahmen zur Milderung der Auswirkungen der Pandemie sowie Alnylams Fähigkeit, Pläne zur Geschäftskontinuität umzusetzen, um Unterbrechungen zu beheben, die durch COVID-19 oder eine zukünftige Pandemie verursacht werden; die Fähigkeit von Alnylam, neue Arzneimittelkandidaten zu entdecken und zu entwickeln, die präklinischen und klinischen Ergebnisse für seine Produktkandidaten, die möglicherweise nicht repliziert werden oder sich bei anderen Menschen oder in weiteren Studien nicht wiederholen, oder die anderweitig keine weitere Entwicklung von Produktkandidaten für eine spezifische Indikation oder allgemein rechtfertigen; Handlungen oder Bescheide der Zulassungsbehörden, die sich auf das Design, die Initiierung, Terminierung, Fortsetzung und/oder den Fortschritt von klinischen Studien auswirken oder zur Notwendigkeit weiterer präklinischer und/oder klinischer Untersuchungen führen können; Verzögerungen, Unterbrechungen oder Fehler in der Herstellung und Lieferung seiner Produktkandidaten oder vermarkteten Produkte einschließlich Lumasiran; die Erteilung, die Aufrechterhaltung und der Schutz von Rechten an geistigem Eigentum; Fragen des geistigen Eigentums einschließlich möglicher Patentstreitigkeiten in Bezug auf seine Plattform, Produkte oder Produktkandidaten; die Erlangung der behördlichen Zulassung für seine Produktkandidaten, einschließlich Lumasiran, und die Aufrechterhaltung der behördlichen Zulassung sowie Preisgestaltung und Kostenübernahme für seine Produkte, einschließlich ONPATTRO und GIVLAARI; Fortschritte beim weiteren Aufbau einer kommerziellen Infrastruktur außerhalb der USA; Erfolg bei Markteinführung, Vermarktung und Vertrieb seiner zugelassenen Produkte einschließlich ONPATTRO und GIVLAARI weltweit und das Erreichen der Nettoprodukteinnahmen für ONPATTRO innerhalb der erwarteten Spanne im Jahr 2020; die Fähigkeit von Alnylam, die Indikation für ONPATTRO in Zukunft erfolgreich zu erweitern; Wettbewerbsdruck durch andere, die eine ähnliche Technologie wie Alnylam verwenden und andere, die Produkte für ähnliche Anwendungen entwickeln; die Fähigkeit von Alnylam, sein Wachstum und seine Betriebsausgaben durch die Umsetzung weiterer Disziplin im Betrieb zur Dämpfung der Ausgaben innerhalb der von Alnylam vorgegebenen Planung zu halten, und seine Fähigkeit, in Zukunft ein selbsttragendes Finanzprofil ohne die Notwendigkeit einer zukünftigen Eigenkapitalfinanzierung zu erreichen; die Fähigkeit von Alnylam, strategische Geschäftsallianzen und neue Geschäftsinitiativen aufzubauen und aufrechtzuerhalten; die Abhängigkeit von Alnylam von Dritten, einschließlich Regeneron, bei Entwicklung, Herstellung und Vertrieb bestimmter Produkte, einschließlich Augen- und ZNS-Produkte, und Ironwood bei der Unterstützung der Aufklärung über und der Förderung von GIVLAARI und Vir für die Entwicklung von ALN-COV und anderen potenziellen RNAi-Therapeutika, die auf SARS-CoV-2 und Wirtsfaktoren für SARS-CoV-2 abzielen; der Ausgang von Rechtsstreitigkeiten; das Risiko staatlicher Untersuchungen und unerwarteter Ausgaben sowie die Risiken, die ausführlich in den „Risk Factors” dargelegt wurden, die zusammen mit dem letzten Alnylam-Jahresbericht auf dem Formular 10-K bei der Securities and Exchange Commission (SEC) und in anderen Dokumenten von Alnylam bei der SEC eingereicht wurden. Alle zukunftsgerichteten Aussagen spiegeln nur die am Tag der Veröffentlichung geltenden Einschätzungen von Alnylam wider und gelten nicht für einen späteren Zeitpunkt als das Datum der Veröffentlichung dieser Pressemitteilung. Außerhalb des gesetzlich vorgegebenen Rahmens lehnt Alnylam ausdrücklich jegliche Verpflichtung zur Aktualisierung von zukunftsgerichteten Aussagen ab.
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