武田薬品が来るバーチャル学会で当社の幅広いオンコロジーポートフォリオと新たなパイプラインを浮き彫りにするデータを発表へ

- 希少白血病や非小細胞肺がんなど、十分な治療法が存在しないがん患者コミュニティーの治療ニーズ充足を追求する科学の前進

- 慢性骨髄性白血病の治療法を変え得る新たな臨床データを提供

- 武田薬品がスポンサーとなった研究で受理されたアブストラクトは2020年米国臨床腫瘍学会（ASCO）総会で11本、2020年欧州血液学会（EHA）で22本

米マサチューセッツ州ケンブリッジ & 大阪--()--（ビジネスワイヤ） -- 武田薬品工業株式会社（TSE: 4502/NYSE:TAK）（「武田薬品」）は本日、今後の2つのバーチャル学会、すなわち5月29～31日に開催される第56回米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO）および6月11～14日に開催される第25回欧州血液学会（EHA）バーチャル学会において、当社の拡大を続けるオンコロジーパイプラインと確立された製品ポートフォリオのデータを発表すると発表しました。

武田薬品Oncology Therapeutic Area Unitのヘッドを務めるクリストファー・アーレントは、次のように述べています。｢武田薬品は、有効な治療選択肢がほとんど存在しないかまったく存在しない患者さんのニーズに医師らが対応する上で貢献し得る新製品の研究開発に傾倒しています。私たちは後期段階の化合物2種、pevonedistatとmobocertinib（TAK-788）のパイプラインデータを発表できることを心待ちにしています。いずれも未充足ニーズを満たし、患者さんの生活を改善して状況を変える治療薬となる可能性を持っています。加えて、当社の確立された血液／肺疾患医薬品のデータにより、適切な患者集団で当社製品を使用した際の有効性と安全性についての理解が深まります。｣

発表する重要データは下記の通りです。

血液疾患フランチャイズ：

  • Pevonedistat：第2相Pevonedistat-2001試験の結果をASCOで口頭発表します。本試験では、pevonedistat+アザシチジンとアザシチジン単独の比較を高リスク骨髄異形成症候群（HR-MDS）、高リスク慢性骨髄単球性白血病（HR-CMML）、低芽球比率急性骨髄性白血病（LB-AML）の患者で検討しました。これらの患者は一般的に利用可能な治療薬に対する反応が限定的であるため、予後が不良となっています。特にHR-MDSについては10年以上にわたり、治療薬の前進による恩恵がありません。本第2相試験の結果は組み入れが完了した第3相PANTHER試験と共に、患者ケアの改善においてpevonedistatが成し得る効果を実証するはずです。また本データはEHAでのアンコール発表が受理されており、口頭発表を行います。
  • アイクルシグ（ICLUSIG®）（ポナチニブ）：追跡期間が約21カ月に及ぶ第2相OPTIC試験の中間解析の結果を口頭発表します。本試験は前治療としてのチロシンキナーゼ阻害薬（TKI）に抵抗性／不耐容の慢性期慢性骨髄性白血病（CP-CML）患者における有効性と安全性の最適化を目的として、反応ベースのポナチニブ投薬計画を前向きに評価しています。本データもEHAで口頭発表します。OPTIC試験のデータに加え、第2相PACE試験の独立評価のデータを取り上げたポスターも、動脈閉塞イベントの発現率についての理解向上を目的として、本学会で発表します。
  • ニンラーロ（NINLARO™）（イキサゾミブ）：ASCOでは、第3相TOURMALINE-MM4試験（自家幹細胞移植（ASCT）を受けていない初発多発性骨髄腫患者で維持療法としてのニンラーロをプラセボと比較して評価）の結果をポスター発表します。TOURMALINE-MM4試験の知見はEHAでも口頭発表します。加えて、EHAでは、ボルテゾミブからニンラーロへの同クラス内の移行を行なった多発性骨髄腫患者での長期プロテアソーム阻害を評価する実臨床地域ベースUS MM-6研究の最新データを口頭発表します。インフルエンザ／肺炎球菌ワクチンステータスが多発性骨髄腫患者での感染、医療資源利用、死亡に及ぼす影響を評価するINSIGHT MM研究の結果をASCOとEHAの両方でポスター発表します。

肺疾患フランチャイズ：

  • ALUNBRIG®（ブリガチニブ）：当社は一貫してALUNBRIGの臨床理解を深めており、未分化リンパ腫キナーゼ遺伝子変異陽性（ALK＋）進行性非小細胞肺がん（NSCLC）患者を対象に、TKI未治療とTKI抵抗性の両条件でALUNBRIGを評価する2件のポスターを発表します。これらはファーストライン治療選択肢としてALUNBRIGを評価する進行中の第3相ALTA-1L試験のサブ解析と、第2世代ALK阻害剤で病状が進行した日本人患者でALUNBRIGを評価する第2相J-ALTA試験の一次解析です。
  • Mobocertinib：上皮成長因子受容体（EGFR）およびHER2のエクソン20挿入変異を選択的に標的とするように特別設計したTKIであるmobocertinibに関するデータをポスター発表で取り上げます。このポスター発表は、EGFRエクソン20挿入変異を持つ難治性NSCLC患者においてmobocertinibと実臨床治療選択肢の効果を比較評価するものです。

武田薬品がスポンサーとなってASCO 2020で発表が受理されたアブストラクト11本とEHA 2020で受理されたアブストラクト22本は、下記の通りです。

2020年ASCO年次総会：

全発表は5月29日（金）午前8:00時（東部標準時）からASCOウェブサイトにてオンデマンド視聴が可能となります。

Pevonedistat

アイクルシグ（ポナチニブ）

多発性骨髄腫／ニンラーロ（イキサゾミブ）／TAK-079

ALUNBRIG（ブリガチニブ）

Mobocertinib（TAK-788）

TAK-228

第25回EHA大会

Pevonedistat

アイクルシグ（ポナチニブ）

多発性骨髄腫／ニンラーロ（イキサゾミブ）

アドセトリス（ブレンツキシマブ・ベドチン）

アドセトリス（ブレンツキシマブ・ベドチン）について

アドセトリスについて

アドセトリスは、シアトル・ジェネティクスの専有技術を使用し、抗CD30モノクローナル抗体を、タンパク質分解酵素により開裂するリンカーで、微小管阻害剤モノメチルアウリスタチンE（MMAE）と結合させた抗体薬物複合体（ADC）です。本ADCが採用するリンカーシステムは、血中では安定し、CD30陽性腫瘍細胞に取り込まれると、MMAEを放出するように設計されています。

静脈内注射用のアドセトリス注射剤はFDAより、成人患者を対象に6件の適応症で承認を取得しました。これらの適応症は(1)未治療の全身性未分化大細胞リンパ腫（sALCL）、CD30発現末梢性T細胞リンパ腫（PTCL）（血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、その他の特定不能のPTCLを含む、シクロホスファミド、ドキソルビシン、プレドニゾンとの併用）、(2)未治療のステージ3／4古典的ホジキンリンパ腫（cHL）（ドキソルビシン、ビンブラスチン、ダカルバジンとの併用）、（3）自家造血幹細胞移植（自家HSCT）地固め療法後に再発ないし進行のリスクが高いcHL、（4）自家HSCTが失敗した患者か、自家HSCTの候補でない患者で過去に少なくとも2回の多剤化学療法レジメンが失敗した患者でのcHL、（5）過去の1回以上の多剤化学療法レジメンが失敗した後のsALCL、（6）過去に全身療法を受けている患者での原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫（pcALCL）またはCD30発現菌状息肉症、となります。

カナダ保健省はアドセトリスに対し、2013年に再発性ないし難治性のホジキンリンパ腫およびsALCLを適応症として条件付き承認を与えました。無条件承認は、2017年に再発ないし進行のリスクを持つホジキンリンパ腫患者の自家幹細胞移植（ASCT）後の地固め療法に、2018年に過去に全身療法を受けているｐｃALCLまたはCD30発現MFの成人患者を適応に、2019年にドキソルビシン、ビンブラスチン、ダカルバジンとの併用で未治療のステージ4成人ホジキンリンパ腫患者を適応に、2019年にシクロホスファミド、ドキソルビシン、プレドニゾンとの併用で腫瘍がCD30を発現しているsALCL、非特定型末梢性T細胞リンパ腫（PTCL-NOS）、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫（AITL）の未治療成人患者を適応に与えています。

アドセトリスは欧州委員会より、条件付きの市販承認を2012年10月に取得しました。これらの欧州で承認された適応症は、（1）ドキソルビシン+ビンブラスチン+ダカルバジン（AVD）との併用で未治療のCD30陽性ステージ4ホジキンリンパ腫成人患者の治療、（2）ASCT後、再発ないし進行のリスクが高いCD30陽性ホジキンリンパ腫成人患者の治療、（3）ASCT後、またはASCTないし多剤化学療法が治療選択肢でない場合に少なくとも2種類の治療を受けた後の再発性ないし難治性のCD30陽性成人ホジキンリンパ腫成人患者の治療、（4）再発性または難治性の成人sALCL患者の治療、 （5）過去に少なくとも1種類の全身療法を受けているCD30陽性皮膚T細胞リンパ腫（CTCL）成人患者の治療、となります。

アドセトリスは日本で2014年1月に再発性ないし難治性のホジキンリンパ腫およびALCLを適応症として初の承認を取得し、2018年9月にドキソルビシン、ビンブラスチン、ダカルバジンとの併用で未治療のホジキンリンパ腫を、2019年12月に末梢性T細胞リンパ腫を適応症として承認を取得しました。アドセトリスは2019年12月に、小児における再発性ないし難治性ホジキンリンパ腫および末梢性T細胞リンパ腫の治療に対する用法・用量の追加承認を取得しました。日本における添付文書の承認済み適応症は現時点で、CD30陽性のホジキンリンパ腫および末梢性T細胞リンパ腫患者の治療と記載されています。

アドセトリスは再発性／難治性ホジキンリンパ腫とsALCLを適応に70を超える国と地域で規制当局より市販承認を取得しています。枠組み警告を含め、下記の重要な安全性情報をご覧ください。

アドセトリスは70件以上の臨床試験で広範な評価を受けています。これらの試験には、ホジキンリンパ腫に対するファーストライン治療としての第3相試験（ECHELON-1）、CD30陽性末梢性T細胞リンパ腫に対するファーストライン治療としての別の第3相試験（ECHELON-2）、その他多種類のCD30陽性悪性腫瘍を対象とした試験が含まれます。

シアトル・ジェネティクスと武田薬品はアドセトリスを共同開発しています。提携契約の条件に従い、シアトル・ジェネティクスは米国とカナダでアドセトリスを商業化する権利を保有し、武田薬品は世界のその他の地域で商業化する権利を保有します。シアトル・ジェネティクスと武田薬品は、アドセトリスの開発費を50対50の割合で共同負担していますが、例外的に日本における開発費に関しては武田薬品が単独で責任を負っています。

アドセトリス（ブレンツキシマブ・ベドチン）の重要な安全性情報（欧州連合向け）

処方に先立ち、製品概要（SmPC）をご参照ください。

禁忌

ブレンツキシマブ・ベドチンおよびその賦形剤に対し過敏症を示す患者に対するアドセトリスの使用は禁忌となっています。またブレオマイシンとアドセトリスの併用は肺毒性をもたらします。

特別な警告および注意

進行性多巣性白質脳症（PML）：アドセトリスによる治療を受けた患者で、進行性多巣性白質脳症（PML）および死亡をもたらすジョン・カニンガム・ウイルス（JCV）の再活性化が起こることがあります。複数の化学療法レジメンを受けた後にアドセトリスを投与された患者でPMLが報告されています。PMLは潜伏JCVの再活性化がもたらす希少な中枢神経系の脱髄疾患で、多くの場合に致死性となります。

神経・認知・行動関連でPMLを示唆する兆候・症状の新規発症または悪化につき、患者を密にモニタリングします。PMLの評価法として提案されているものには、神経科医による診察、脳のガドリニウム増強核磁気共鳴画像法、ポリメラーゼ連鎖反応によるJCV DNAの脳脊髄液分析、JCVの所見がある場合の脳生検が含まれます。JCV PCR陰性はPMLの可能性を排除するものではありません。別の診断が確定しない場合、追加的な観察と評価が必要となる場合があります。PMLが疑われる症例すべてでアドセトリス投与を保留し、PMLの診断が確定したらアドセトリスを永久的に中止します。患者が気づかない可能性があるPMLの症状（例：認知・神経・精神の症状）に注意します。

膵炎：アドセトリスによる治療を受けた患者で、急性膵炎が観察されています。致死的転帰が報告されています。急性膵炎を疑わせる腹痛の新規発症または悪化につき、患者を密にモニタリングします。患者の評価には身体診察、血清アミラーゼと血清リパーゼのラボ検査、超音波など腹部画像検査、その他の適切な診断法があり得ます。急性膵炎が疑われる症例すべてでアドセトリス投与を保留し、急性膵炎の診断が確定したらアドセトリスを永久的に中止する必要があります。

肺毒性：アドセトリスによる治療を受けた患者で、肺臓炎、間質性肺疾患、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）を含め、致死的転帰を伴う場合がある肺毒性の症例が報告されています。アドセトリスとの因果関係は確立していませんが、肺毒性のリスクは排除できません。肺症状（例：咳、呼吸困難）の新規発症や悪化があれば、直ちに適切な評価と治療を行います。評価中および症状が改善するまでは投与の保留を検討します。

重篤感染および日和見感染：アドセトリスによる治療を受けている患者で肺炎、ブドウ球菌血症、敗血症／敗血症性ショック（致死的転帰を含む）、帯状疱疹、サイトメガロウイルス（CMV）（再活性化）などの重篤感染と、ニューモシスチス・イロベチ肺炎や口腔カンジダなどの日和見感染が報告されています。重篤感染および日和見感染の発生可能性につき、治療中は患者を注意深くモニタリングします。

注入に伴う反応（IRR）：即時型および遅延型のIRRと、アナフィラキシーがアドセトリス投与で報告されています。患者を注入時と注入後に注意深くモニタリングします。アナフィラキシーが発生した場合、アドセトリス投与を即時・永続的に中止し、適切な治療を施します。IRRが発生した場合、注入を中断して適切な医療管理を行います。注入は症状が解消してから速度を落として再開することも可能です。IRRを過去に経験している患者は、その後の注入に備えて準備投薬する必要があります。IRRはアドセトリスに対する抗体を持つ患者ほど頻度と重症度が高くなっています。

腫瘍崩壊症候群（TLS）：アドセトリス投与でTLSが報告されています。腫瘍が急速に増殖して腫瘍量が多い患者はTLSのリスクがあります。これら患者は密にモニタリングし、最適な医療に基づいて管理します。

末梢神経障害（PN）：アドセトリスによる治療は感覚神経障害、運動神経障害の両神経障害をもたらす場合があります。アドセトリス誘発性PNは一般的にアドセトリスへの曝露が蓄積する結果としてもたらされ、ほとんどの症例において可逆的です。知覚鈍麻、知覚過敏、知覚障害、不快感、灼熱感、神経因性疼痛、虚弱など神経障害の症状につき、患者をモニタリングします。PNの新規発症や悪化を経験した患者では、アドセトリス投与の延期、投与量削減、中止が必要となる場合があります。

血液毒性：グレード3ないし4の貧血、血小板減少症、長期（1週間以上）のグレード3ないし4の好中球減少症がアドセトリスで発生する場合があります。各投与に先立ち全血球計算値をモニタリングします。

発熱性好中球減少症：アドセトリス投与で発熱性好中球減少症が報告されています。各投与に先立ち全血球計算値をモニタリングします。患者を発熱につき密にモニタリングし、発熱性好中球減少症が発症した場合は最適な医療に基づき管理します。

AVDとの併用でアドセトリスを投与する場合、すべての患者で初回投与からG-CSFによる一次予防の実施が推奨されます。

スティーブンス・ジョンソン症候群（SJS）：アドセトリス投与でSJSおよび中毒性表皮壊死症（TEN）が報告されています。致死的転帰が報告されています。SJSまたはTENが発症した場合、アドセトリスによる治療を中止し、適切な治療を施します。

消化管合併症：アドセトリス投与で腸閉塞、イレウス、腸炎、好中球減少性大腸炎、びらん、潰瘍、穿孔、出血を含め、致死的転帰を伴う場合がある消化管合併症が報告されています。消化管症状の新規発症や悪化があれば、直ちに評価して適切な治療を施します。

肝毒性：アドセトリス投与でアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）の上昇が報告されています。肝毒性の重篤な症例（致死的転帰を含む）も発生しています。既存の肝疾患、併存疾患、併用薬もリスクを増大させる可能性があります。治療開始に先立って肝機能を検査し、治療中は検査値の上昇につき定期的にモニタリングします。肝毒性を経験した患者では、アドセトリス投与の延期、投与量変更、中止が必要となる場合があります。

高血糖症：試験では糖尿病の病歴有無にかかわらず肥満指数（BMI）の高い患者で高血糖症が報告されています。高血糖イベントを経験した患者は全員、血清グルコースを密にモニタリングします。糖尿病治療を適宜開始します。

腎・肝障害：腎・肝障害を抱えた患者における経験は限られています。入手できるデータは、MMAEクリアランスが重度の腎障害および肝障害と、低い血清アルブミン濃度による影響を受ける可能性があることを示しています。

CD30陽性CTCL：菌状息肉腫（MF）および原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫（pcALCL）以外のCD30陽性CTCLサブタイプでの治療効果の程度は、高レベルの証拠が不足しているため明らかではありません。アドセトリスの2件の単群第2相試験では、セザリー症候群（SS）、リンパ腫様丘疹症（LyP）、混合組織型CTCLの各サブタイプで疾患活動性が示されました。これらのデータは、有効性と安全性が他のCD30陽性CTCLサブタイプに外挿できることを示しています。CD30陽性CTCLの他の患者タイプでは、患者ごとにベネフィットとリスクを慎重に検討して注意を払います。

賦形剤におけるナトリウム量：本医薬品は1バイアル当たり13.2 mg（WHOが推奨する成人1人当たりの最大1日摂取量である2 gの0.7%に相当）のナトリウムを含みます。

薬物相互作用

強力なCYP3A4阻害剤やP-gp阻害剤をアドセトリスと併用している患者は、好中球減少症のリスクが高まる可能性があります。好中球減少症が発生した場合、好中球減少症に対する推奨投与法（SmPCの4.2項）を参照してください。アドセトリスとCYP3A4誘導剤の同時投与はアドセトリスの血漿中濃度を変えませんでしたが、アッセイで検出され得るMMAE代謝産物の血漿中濃度の低減をもたらすと思われます。アドセトリスはCYP3A4酵素によって代謝される薬物への曝露に変化をもたらすとは考えられません。

妊娠：妊娠の可能性がある女性は、アドセトリスによる治療を受けている期間と治療後6カ月目までは2種類の効果的な避妊法を取るよう助言します。アドセトリスの妊婦での使用に関するデータは存在しませんが、動物試験で生殖毒性が示されています。母体に対するベネフィットが胎児に対する潜在的リスクを上回る場合を除き、アドセトリスを妊娠中に使用してはなりません。

授乳（母乳育児）：アドセトリスまたはその代謝産物が母乳中に排泄されるかどうかを示すデータは存在しませんので、新生児／乳児に対するリスクは排除できません。潜在的リスクがあるため、母乳育児を中止するかアドセトリスによる治療を中止／自制するかを決断する必要があります。

生殖：非臨床試験でアドセトリスによる治療は精巣毒性をもたらしているため、男性の生殖能力を変化させる可能性があります。アドセトリスによる治療を受けている男性には、治療期間中と最後の投与から最長6カ月後までは子供をもうけないように助言します。

運転および機械操作の能力に対する影響：アドセトリスは、運転および機械操作の能力に対し中等度の影響を及ぼす可能性があります。

副作用

単剤療法:最も発生頻度が高かった（10%以上）有害反応は、感染症、末梢感覚神経障害、悪心、疲労、下痢、発熱、上気道感染、好中球減少症、発疹、咳、嘔吐、関節痛、末梢運動神経障害、注入に伴う反応、そう痒、便秘、呼吸困難、体重減少、筋肉痛、腹部痛でした。重篤な薬物有害反応は患者の12%で発生しています。特異的な重篤薬物有害反応の発生頻度は1%以下でした。有害事象は患者の24%で治療中止につながりました。

併用療法：未治療の進行期HL患者662人を対象にアドセトリスとAVDの併用療法を検討する試験で、最も発生頻度が高かった有害反応（10%以上)は、好中球減少症、悪心、便秘、嘔吐、疲労、末梢感覚神経障害、下痢、発熱、脱毛症、末梢運動神経障害、体重減少、腹部痛、貧血、口内炎、発熱性好中球減少症、骨痛、不眠症、食欲減退、咳、頭痛、関節痛、背部痛、呼吸困難、筋肉痛、上気道感染、アラニンアミノトランスフェラーゼ上昇でした。重篤有害事象は患者の36%で発生しました。患者の3%以上で発生した重篤有害事象には発熱性好中球減少症（17%)、発熱（6%）、好中球減少症（3%）が含まれます。有害事象は患者の13%で治療中止につながりました。

アドセトリス（ブレンツキシマブ・ベドチン）の重要な安全性情報（米国向け）

枠囲み警告：進行性多巣性白質脳症（PML）:

アドセトリスによる治療を受けている患者で、PMLおよび死亡をもたらすJCウイルス感染が発生する場合があります。

禁忌

アドセトリスとブレオマイシンの併用は、肺毒性（例えば間質浸潤もしくは炎症またはその両方）を理由に禁忌となっています。

警告および注意

  1. 末梢神経障害（PN）：アドセトリスは、感覚優位の末梢神経障害を引き起こします。末梢運動神経障害の症例も報告されています。アドセトリス誘発性末梢神経障害は蓄積的です。知覚鈍麻、知覚過敏、知覚障害、不快感、灼熱感、神経因性疼痛、虚弱などの症状につき、モニタリングします。投与量を適宜修正します。
  2. アナフィラキシーおよび注入反応：アナフィラキシーを含め、注入に伴う反応（IRR）がアドセトリスで発生しています。注入中は患者をモニタリングします。IRRが発生した場合は注入を中断し、適切な医療管理を行います。アナフィラキシーが発生した場合は注入を即時・永続的に中止し、適切な医療を施します。IRRを過去に経験している患者は、次の注入に先立って前投薬を行います。前投薬として可能なものには、アセトアミノフェン、抗ヒスタミン薬、副腎皮質ホルモンが含まれます。
  3. 血液毒性：発熱性好中球減少症の致死的ないし重篤な症例がアドセトリスで報告されています。長期（1週間以上）の重度好中球減少症およびグレード3ないし4の血小板減少症または貧血がアドセトリスで発生する場合があります。

    未治療のステージ3／4のcHLまたは未治療のPTCLの治療で化学療法との併用でアドセトリスを投与する場合、第1サイクルからG-CSFによる一次予防投与を開始します。

    アドセトリスの投与に先立ち、全血球計算値をモニタリングします。グレード3ないし4の好中球減少症が発症している患者ではモニタリング頻度を増加します。発熱に関し患者をモニタリングします。グレード3ないし4の好中球減少症が発生した場合、投与延期、投与量削減、投与中止、G-CSF予防投与後の投与を検討します。
  4. 重篤感染と日和見感染：アドセトリスによる治療を受けた患者で、肺炎、菌血症、敗血症ないし敗血症性ショック（致死的転帰を含む）が報告されています。治療中は細菌・真菌・ウイルス感染につき、患者を密にモニタリングします。
  5. 腫瘍崩壊症候群：腫瘍が急速に増殖して腫瘍量が多い患者は、密にモニタリングします。
  6. 重度腎障害が存在する場合の毒性増加：グレード3以上の有害反応および死亡が発生する頻度は、正常な腎機能の患者と比較して重度の腎障害を持つ患者で高くなっていました。重度の腎障害を持つ患者では使用を避けます。
  7. 中等度から重度の肝障害が存在する場合の毒性増加：グレード3以上の有害反応および死亡が発生する頻度は、正常な肝機能の患者と比較して中等度から重度の肝障害を持つ患者で高くなっていました。中等度から重度の肝障害を持つ患者では使用を避けます。
  8. 肝毒性：致死的症例および重篤症例がアドセトリスによる治療を受けた患者で発生しています。それらの症例は肝細胞障害と一致するもので、トランスアミナーゼもしくはビリルビンまたはその両方の上昇を含み、アドセトリスの初回投与または再投与後に発生しています。既往症の肝臓疾患の存在、ベースラインにおける肝酵素の上昇、併用薬はリスクを高める可能性があります。肝酵素とビリルビンをモニタリングします。肝毒性が新規発症、悪化、再発した患者ではアドセトリス投与の延期、投与量変更、中止が必要となる場合があります。
  9. PML：アドセトリスによる治療を受けた患者でPMLをもたらす致死的なJCウイルス感染と死亡が複数例報告されています。最初の症状はアドセトリスによる治療開始後のさまざまな時期に発生し、初回曝露から3カ月以内に発生した場合もあります。アドセトリスによる治療以外では、免疫抑制をもたらす可能性がある前治療と基礎疾患が寄与因子となっている場合があります。中枢神経系の異常を示す兆候・症状が新規に現れた患者はPMLの診断を検討します。PMLが疑われる場合はアドセトリス投与を保留し、PMLが確定したらアドセトリス投与を中止します。
  10. 肺毒性：肺臓炎、間質性肺疾患、急性呼吸ひっ迫症候群など非感染性肺毒性の致死的／重篤イベントが報告されています。咳および呼吸困難を含む兆候・症状につき患者をモニタリングします。肺症状が新規に現れたり悪化したりした場合、評価中および症状改善までの期間はアドセトリス投与を保留します。
  11. 重篤皮膚反応：スティーブンス・ジョンソン症候群（SJS）と中毒性表皮壊死症（TEN）で致死的／重篤症例がアドセトリス投与で報告されています。SJSまたはTENが発症した場合はアドセトリス投与を中止し、適切な医療を施します。
  12. 消化管合併症：急性膵炎の致死的／重篤な症例が報告されています。その他の致死的／重篤な消化管合併症には穿孔、出血、びらん、潰瘍、腸閉塞、腸炎、好中球減少性大腸炎、イレウスが含まれます。既存の消化管病変を持つリンパ腫では、穿孔のリスクが高まる可能性があります。重度の腹部痛を含む消化管症状の新規発症や悪化は、直ちに診断・評価して適切な治療を施す必要があります。
  13. 高血糖症：高血糖症の新規発症、既存の糖尿病の悪化、ケトアシドーシス（致死的転帰を含む）などの重篤症例がアドセトリス投与で報告されています。高血糖症は肥満度指数（BMI）が高い患者と糖尿病患者においてより高頻度で発生しています。血清グルコースをモニタリングし、高血糖症が発生した場合は血糖降下薬を臨床的に必要であれば投与します。
  14. 胚・胎児毒性：作用機序と動物実験に基づけば、アドセトリスは胎児に害を及ぼす可能性があります。生殖能のある女性には、胎児への潜在的リスクにつき、またアドセトリス治療中とアドセトリスの最終投与から少なくとも6カ月は妊娠を避けるよう、助言します。

最も発生頻度の高い（いずれかの試験で20%以上）有害反応：末梢神経障害、疲労、悪心、下痢、好中球減少症、上気道感染、発熱、便秘、嘔吐、脱毛症、体重減少、腹部痛、貧血、口内炎、リンパ球減少症、粘膜炎。

薬物相互作用

強力なCYP3A4阻害剤またはCYP3A4誘導剤、P-gp阻害剤との併用は、モノメチルアウリスタチンE（MMAE）への曝露に影響を与える可能性があります。

特定集団での使用

中等度から重度の肝障害の患者または重度腎障害：MMAEへの曝露と有害反応が増加します。使用を避けます。

生殖能のある女性を性的パートナーに持つ男性には、アドセトリスによる治療中とアドセトリスの最終投与から少なくとも6カ月は効果的な避妊を助言します。

アドセトリスの投与を受けている間は、妊娠すれば直ちに報告し、授乳を控えるよう、患者に助言します。

枠囲み警告を含め、アドセトリスの完全な処方情報をこちらでご覧ください。

ALUNBRIG®（ブリガチニブ）について

ALUNBRIGは強力で選択的な次世代チロシンキナーゼ阻害剤（TKI）であり、未分化リンパ腫キナーゼ（ALK）の分子変異を標的として阻害するように設計されています。

ALUNBRIGは現在、ALK陽性転移性NSCLCを患い、クリゾチニブ投与を受けたがNSCLCが悪化したか、クリゾチニブ投与への忍容性を示さない患者の治療薬として、米国、カナダ、欧州連合を含む40カ国以上で承認されています。ALUNBRIGはALK阻害剤での治療歴がないALK陽性進行性NSCLC成人患者の単剤療法としてEUでも承認されています。

ALUNBRIGは、腫瘍がクリゾチニブ抵抗性のALK陽性NSCLC患者の治療薬として、FDAより画期的治療薬の指定を受け、ALK陽性NSCLC、ROS1陽性／EGFR陽性NSCLC患者の治療薬としてFDAより希少疾病用医薬品の指定を受けています。

重要な安全性情報（世界向け）

禁忌

ALUNBRIGの何らかの活性物質ないし賦形剤に対する過敏症がある場合は禁忌となります。

特別な警告および使用上の注意

肺有害反応：ALUNBRIGでは、ILD／肺臓炎と特徴が一致するものを含め、重度／生命を脅かす／致命的肺有害反応が報告されています。肺有害反応の大半は、治療開始から7日以内に観察されています。グレード1～2の肺有害反応は治療中断または用量調節により解消しました。加齢とクリゾチニブの最終投与からALUNBRIGの初回投与までの短い間隔（7日未満）は、独立してこれら肺有害反応の発現率上昇と関連していました。ALUNBRIG治療を開始する際はこれらの因子を考慮すること。ALUNBRIG治療で後に肺臓炎を経験した一部患者がいます。患者を呼吸器症状（例：呼吸困難、咳など）の新規発現または悪化につき、治療開始から1週間にわたりモニタリングします。呼吸器症状が悪化した患者すべてを対象に肺臓炎の兆候について直ちに調査します。肺臓炎が疑われる場合はALUNBRIG投与を保留し、他の症状（例：肺塞栓症、腫瘍進行、感染性肺炎）につき患者の評価を実施します。

高血圧症がALUNBRIGで報告されています。ALUNBRIG治療中は定期的に血圧をモニタリングします。高血圧症は、血圧管理の標準的なガイドラインに従って処置します。徐脈を引き起こすことが判明している医薬品の併用が避けられない患者では、高頻度で心拍数をモニタリングします。重度の高血圧症（グレード3以上）では、グレード1またはベースラインに回復するまでALUNBRIG投与を保留します。用量は適宜調節します。

徐脈がALUNBRIGで報告されています。徐脈を引き起こすことが判明している他の医薬品との併用でALUNBRIGを投与する場合は注意を払います。心拍数と血圧を定期的にモニタリングします。症候性徐脈が発現した場合、ALUNBRIG治療を保留し、徐脈を引き起こすことが判明している併用薬の評価を実施します。徐脈を引き起こすことが判明している併用薬が特定された場合、投与を中止するか用量を調節し、症候性徐脈から回復して後、ALUNBRIG投与を再開します。生命を脅かす徐脈の場合、原因となっている併用薬が特定されないか徐脈が再発した場合は、ALUNBRIG投与を中止します。

視覚障害がALUNBRIGで報告されています。何らかの視覚症状が現れたら報告するよう患者に助言します。重度の視覚症状が新規発現または悪化した患者では、ALUNBRIG投与を保留し、眼科的評価を受けてもらいます。

クレアチンホスホキナーゼ（CPK）上昇がALUNBRIGで報告されています。原因不明の何らかの筋痛、圧痛、脱力を経験した場合は報告するよう患者に助言します。治療期間中はCPK値を定期的にモニタリングします。グレード3ないし4のCPK上昇の場合、ALUNBRIG投与を保留します。CPK上昇の重症度に基づき、筋痛や筋衰弱が伴う場合、ALUNBRIG投与を保留し、用量を適宜調節します。

膵酵素の上昇：アミラーゼとリパーゼの上昇がALUNBRIGで報告されています。リパーゼとアミラーゼを定期的にモニタリングします。グレード3ないし4の膵酵素上昇の場合、投与を保留します。検査値異常の程度により、ALUNBRIG投与を保留し、用量を適宜調節します。

高血糖症：血清グルコースの上昇がALUNBRIG治療患者で発現しています。ALUNBRIG治療開始に先立ち空腹時血清グルコースの評価を実施し、その後は定期的にモニタリングします。必要に応じ血糖降下薬による治療を開始するか最適化します。最適な医療管理によって高血糖の適切なコントロールが達成できない場合、高血糖の適切なコントロールが達成できるまでALUNBRIGの投与を保留します。回復後にALUNBRIGの減量か永久的中止を検討します。

胚・胎児毒性：動物における作用機序と知見に基づけば、ALUNBRIGは妊婦に投与した場合、胎児に害を及ぼす可能性があります。妊婦でのALUNBRIGの使用に関する臨床データはありません。妊婦に対しては胎児への潜在的リスクについて助言します。妊娠する可能性のある女性には、ALUNBRIG治療期間中および最後の投与後少なくとも4カ月間は有効な非ホルモン性避妊薬を使用するよう助言します。妊娠する可能性のある女性パートナーを持つ男性には、治療期間中およびALUNBRIGの最後の投与後少なくとも3カ月間は有効な避妊法を用いるよう助言します。

副作用

推奨用量レジメンにてALUNBRIG治療を受けた患者で最も多く報告された有害反応（25%以上）はAST上昇、CPK上昇、高血糖症、リパーゼ上昇、高インスリン血症、貧血、下痢、ALT上昇、アミラーゼ上昇、貧血、悪心、疲労、低リン酸血症、リンパ球数減少、咳、発疹、アルカリホスファターゼ上昇、APTT延長、筋痛、頭痛、高血圧症、白血球数減少、呼吸困難、嘔吐です。

推奨用量レジメンにてALUNBRIG治療を受けた患者で、新生物進行と関連する事象以外で最も多く報告された重篤有害反応（2パーセント）には、肺臓炎、肺炎、呼吸困難が含まれます。

薬物相互作用

CYP3A阻害剤：強力なCYP3A阻害剤とALUNBRIGの併用は避けます。強力なCYP3A阻害剤の併用が避けられない場合は、ALUNBRIGの投与量を削減します。強力なCYP3A阻害剤の投与中止後、強力なCYP3A阻害剤の投与の開始に先立って忍容性のあった用量のALUNBRIGの投与を再開します。中等度のCYP3A阻害剤との併用においてALUNBRIGの用量調節は必要ありません。ALUNBRIGを中等度のCYP3A阻害剤と併用する場合は患者を注意深くモニタリングします。グレープフルーツおよびグレープフルーツジュースもALUNBRIGの血漿濃度を上昇させる可能性があるため避けます。ALUNBRIGと中等度のCYP3A阻害剤との併用は避けます。中等度のCYP3A阻害剤の併用が避けられない場合は、ALUNBRIGの投与量を削減します。中等度のCYP3A阻害剤の投与中止後、中等度のCYP3A阻害剤の投与の開始に先立って忍容性のあった用量のALUNBRIGの投与を再開します。

CYP2C8阻害剤：強力なCYP2C8阻害剤との併用においてALUNBRIGの用量調節は必要ありません。

P-gp阻害剤およびBCRP阻害剤：P-gp阻害剤およびBCRP阻害剤との併用においてALUNBRIGの用量調節は必要ありません。

CYP3A誘導剤：強力なCYP3A誘導剤ないし中等度のCYP3A誘導剤とALUNBRIGの併用は避けます。中等度のCYP3A誘導剤の併用が避けられない場合は、忍容性のある現行用量による7日間の治療後、30 mg単位にて、中等度のCYP3A誘導剤の投与の開始に先立って忍容性のあった用量の最大2倍まで、ALUNBRIGの投与量の増量が可能です。中等度のCYP3A誘導剤の投与中止後、中等度のCYP3A誘導剤の投与の開始に先立って忍容性のあった用量のALUNBRIGの投与を再開します。

CYP3A基質：高感度のCYP3A基質との薬物相互作用に関する臨床研究は実施されていません。ALUNBRIGは併用薬の血漿濃度を低下させ、その他の酵素やトランスポーター（例：CYP2C、P-gp）を誘導する可能性があります。

トランスポーター基質：ALUNBRIGはP-gp、BCRP、OCT1、MATE1、MATE2Kを生体外で阻害します。ALUNBRIGとトランスポーター基質の併用はそれらの血漿濃度を増加させる可能性があります。ALUNBRIGをこれらトランスポーターの低治療係数基質（例：ジゴキシン、ダビガトラン、メトトレキサート）と併用する場合、患者を注意深くモニタリングします。

特定の患者集団

妊娠する可能性がある女性、男女における避妊：ALUNBRIG治療期間中、妊娠可能年齢の女性には妊娠しないよう助言し、男性には子どもをもうけないよう助言します。妊娠する可能性のある女性には、ALUNBRIG治療期間中および最後の投与後少なくとも4カ月間は有効な非ホルモン性避妊薬を使用するよう助言します。妊娠する可能性のある女性パートナーを持つ男性には、治療期間中およびALUNBRIGの最後の投与後少なくとも3カ月間は有効な避妊法を用いるよう助言します。

妊婦：ALUNBRIGは胎児に害を及ぼす可能性があります。妊婦でのALUNBRIGの使用に関する臨床データはありません。母体の臨床状態が治療を必要としていない限り、妊娠中にALUNBRIGを投与してはなりません。ALUNBRIGを妊娠中に使用した場合や、患者がALUNBRIG使用中に妊婦となった場合、胎児への潜在的リスクについて患者に助言します。

授乳婦：ALUNBRIGのヒト母乳への分泌に関するデータは存在しません。ALUNBRIG治療中は授乳を停止します。

不妊：ALUNBRIGは男性の生殖能力を低減させる可能性があります。

高齢患者： 65歳以上の患者でのALUNBRIGの安全性と有効性に関するデータは限定されており、このことは高齢患者での用量調節が不要であることを示しています。85歳超の患者に関して利用可能なデータは存在しません。

肝障害：軽度の肝障害（チャイルド・ピュー分類クラスA）または中等度の肝障害（チャイルド・ピュー分類クラスB）の肝障害を持つ患者の場合、ALUNBRIGの用量調節は必要ありません。重度の腎障害を持つ患者の場合、ALUNBRIGの用量を約50%（すなわち180 mgから90 mgへ、あるいは90 mgから60 mgへ）減量します。

腎障害：軽度から中等度の腎障害を持つ患者の場合、、ALUNBRIGの用量調節は必要ありません。軽度または中等度の腎障害（推算糸球体濾過量（eGFR）が30 mL/min 以上）を持つ患者の場合、ALUNBRIGの用量調節は必要ありません。重度の肝障害（チャイルド・ピュー分類クラスC）を持つ患者の場合、ALUNBRIGの用量を約40%（すなわち180 mgから120 mgへ、120 mgから90 mgへ、90 mgから60 mgへ）減量します。小児患者：18歳未満の患者でのALUNBRIGの安全性と有効性は確立していません。

米国向け処方情報：https://www.alunbrig.com/assets/pi.pdf

欧州連合向け製品特性概要：https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/alunbrig

カナダ向け製品モノグラフ：https://www.takeda.com/siteassets/en-ca/home/what-we-do/our-medicines/product-monographs/alunbrig/alunbrig-pm-en.pdf

アイクルシグ（ICLUSIG®）（ポナチニブ）錠について

アイクルシグはキナーゼ阻害剤で、その主要な標的はBCR-ABLです。BCR-ABLは慢性骨髄性白血病（CML）とフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ芽球性白血病（Ph+ ALL）で発現する異常なチロシンキナーゼです。アイクルシグはコンピューターと構造に基づく医薬品設計プラットフォームを使用して開発されたがん分子標的治療薬であり、特別にBCR-ABL1とその変異型の活性を阻害するように設計されています。アイクルシグは、ネイティブのBCR-ABL1に加え、最も抵抗性が強いT315I変異型を含め、治療抵抗性のBCR-ABL1変異型を標的とします。アイクルシグは承認済みのTKIとして唯一、BCR-ABL1のゲートキーパー変異T315Iに対し作用します。同変異は承認済みの他のあらゆるTKIに対する抵抗性と関連しています。アイクルシグは、2016年11月にFDAより完全承認を取得しました。アイクルシグの適応は、慢性期／移行期／急性転化期のCMLまたはPh+ ALLを患い、他のTKI療法が適応とならない成人患者と、T315I陽性CML（慢性期、移行期、急性転化期）またはT315I陽性Ph+ ALLの成人患者の治療となります。アイクルシグは、初発慢性期CML患者の治療を適応としておらず、同患者の治療薬として推奨されません。

重要な安全性情報（米国向け）

警告：動脈閉塞、静脈血栓塞栓症、心不全、肝毒性

警告および注意

完全な枠組み警告については処方情報の全文をご覧ください。

  1. アイクルシグ（ポナチニブ）による治療を受けている患者の35%以上で、致死的な心筋梗塞、脳卒中、脳大動脈の狭窄、重度の末梢血管疾患、緊急の血行再建術を必要とする事態を含め、動脈閉塞が発現しています。50歳未満の患者を含め、心血管リスクを持つ患者も持たない患者もこれらのイベントを経験しました。血管閉塞が発現した場合はアイクルシグを即座に中断ないし中止します。リスクとベネフィットの検討に基づき、アイクルシグ治療を再開するかどうか決定します。
  2. 静脈血栓塞栓症がアイクルシグ治療を受けた患者の6%で発現しています。血栓塞栓症の証拠につきモニタリングします。重篤な静脈血栓塞栓症が発現した患者ではアイクルシグの用量調節または中止を検討します。
  3. 死亡例を含む心不全がアイクルシグ治療を受けた患者の9%で発現しています。心機能をモニタリングします。心不全が新規発症ないし悪化した場合はアイクルシグを中断ないし中止します。
  4. 肝毒性、肝不全、死亡がアイクルシグ治療を受けている患者で発現しています。肝機能をモニタリングします。肝毒性が疑われる場合はアイクルシグを中断します。

動脈閉塞：枠組み警告に記載された動脈閉塞イベントが患者の35%で報告されており、これらの患者は第1相試験および第2相試験のいずれにも存在しました。第2相試験では、アイクルシグ治療を受けた患者の33%（150／449例）が心血管（21%)、末梢血管（12%)、脳血管（9%）の動脈閉塞イベントを経験し、一部の患者は複数種類のイベントを経験しました。致死的イベントと生命を脅かすイベントは治療開始から2週間以内に1日15 mgの低用量で発現しています。アイクルシグは再発性または多部位の血管閉塞をもたらす場合もあります。患者はこれまで血行再建術が必要でした。最初の動脈閉塞イベントが発現するまでの期間の中央値は193～526日にわたりました。心血管リスク因子を持つ患者も持たない患者も、約50歳以下でも、これらのイベントを経験しています。これらのイベントで最も多く観察されたリスク因子は、高血圧、高脂血症、心疾患の病歴でした。動脈閉塞イベントは年齢が高いほど、虚血、高血圧、糖尿病、高脂血症の病歴を持つ患者ほど、多く発現しました。動脈閉塞イベントの発現が疑われる患者ではアイクルシグの投与を中断または中止します。

静脈血栓塞栓症：静脈血栓塞栓症イベントが患者の6%で発現し、発現率は5%（CP-CML）、4%（AP-CML）、10%（BP-CML）、9%（Ph+ ALL）でした。イベントには深部静脈血栓症、肺塞栓症、表在性血栓性静脈炎、視力喪失を伴う網膜静脈血栓症が含まれます。重篤な静脈血栓塞栓症が発現した患者では、アイクルシグの用量調節または投与中止を検討します。

心不全：致死的ないし重篤な心不全または左心室機能不全が、第2相試験における患者の6%で発現しています。最も一般的な心不全イベント（それぞれ患者の3%）は、うっ血性心不全および駆出率低下でした。心不全と一致する兆候や症状につき患者をモニタリングし、臨床上の必要に応じて、アイクルシグの投与中断を含む処置を施します。重篤な心不全が発現した場合は投与中止を検討します。

肝毒性：肝毒性イベントが患者の29%で観察されています（11%がグレード3～4）。重度の肝毒性はあらゆる患者コホートで発現しています。BP-CMLまたはPh+ ALLの患者3人が死亡しており、1人がアイクルシグの投与開始から1週間以内に劇症肝不全で、2人が急性肝不全で死亡しました。最も多かった肝毒性の種類はASTまたはALTの上昇（全グレードが54%、グレード3～4が8%、フォローアップの最終日までに回復しなかった症例が5%）、ビリルビン上昇、アルカリフォスファターゼ上昇でした。肝毒性イベントが発現するまでの期間の中央値は3カ月でした。肝機能検査値をベースライン時に、その後は少なくとも月1回、または臨床上の必要に応じて、モニタリングします。臨床上の必要に応じて、アイクルシグの投与を中断、減量、中止します。

高血圧症：治療下における収縮期／拡張期血圧の上昇が、患者の68%で発現しています。うち12%が重篤で、高血圧性クリーゼを含むものでした。患者は錯乱、頭痛、胸痛、息切れを伴う高血圧症の場合、緊急の臨床的介入を必要とする場合があります。ベースラインにおける血圧が140／90 mm Hg未満の患者では、80%が治療下で高血圧症を発現しました（44%がステージ1、37%がステージ2）。ベースラインでステージ1の高血圧症を有していた患者132人では、67%がステージ2の高血圧症を発現しました。アイクルシグの投与期間中は血圧上昇につきモニタリングと管理を行い、高血圧症を治療して血圧を正常化します。薬物療法によって高血圧症を管理できない場合はアイクルシグの投与を中断、減量、中止します。高血圧の著しい悪化、動揺性または治療抵抗性の高血圧症が認められる場合、治療を中断し、腎動脈狭窄症の評価を検討します。

膵炎：膵炎が患者の7%で発現しています（6%が重篤またはグレード3／4）。これら症例の多くがアイクルシグの投与中断または減量から2週間以内に回復しています。治療下で発現したリパーゼ上昇の発現率は42%でした（16%がグレード3以上）。血清リパーゼ値を、最初の2カ月間は2週間ごと、その後は月1回、または臨床上の必要に応じてチェックします。膵炎またはアルコール乱用の病歴を持つ患者では、これ以外にも血清リパーゼのモニタリングを検討します。投与の中断または減量が必要になることがあります。リパーゼ上昇が腹部症状を伴う場合、アイクルシグの投与を中断して、膵炎につき患者の評価を行います。患者の症状が完全に回復し、リパーゼ値が1.5 x ULN未満になるまでは、アイクルシグの投与再開を検討してはなりません。

初発CP-CMLにおける毒性増大：初発CP-CML患者に対するファーストライン治療としての前向きランダム化臨床試験で、アイクルシグ45 mgの1日1回単独投与はイマチニブ400 mgの1日1回単独投与と比較して重篤有害反応のリスクが2倍に増大しました。治療期間における曝露期間の中央値は6カ月未満でした。試験は安全を理由に2013年10月に中止されました。動脈および静脈の血栓症および閉塞は、イマチニブ群と比較してアイクルシグ群で少なくとも2倍の頻度で発現しました。イマチニブ治療を受けた患者と比較して、アイクルシグ治療を受けた患者は、骨髄抑制、膵炎、肝毒性、心不全、高血圧症、皮膚／皮下組織障害の高い発現率を示しました。アイクルシグは、初発CP-CML患者の治療を適応としておらず、推奨もされません。

神経障害：全体として、患者の20%が末梢神経障害（全グレード）を発現しました（グレード3／4は2%）。最も多く報告された末梢神経障害は、錯感覚（5%）、末梢神経障害（4%）、感覚鈍麻（3%）、味覚障害（2%）、筋脱力（2%）、知覚過敏（1%）でした。脳神経障害がアイクルシグ治療を受けた患者の2%で発現しました（グレード3／4は1%未満）。神経障害を発現した患者のうち、26%（23／90例）は治療開始から1カ月以内に神経症を発現しました。感覚鈍麻、知覚過敏、錯感覚、不快感、灼熱感、神経障害性疼痛、脱力などの神経障害の症状につき、患者をモニタリングします。神経障害が疑われる場合はアイクルシグの投与中断を検討し、評価します。

眼毒性：失明または霧視に至った重篤な眼毒性が患者で発現しています。黄斑浮腫、網膜静脈閉塞症、網膜出血を含む網膜毒性が、患者の2%で発現しています。結膜刺激、角膜びらんまたは角膜剥離、眼乾燥、結膜炎、結膜出血、充血および浮腫、眼痛が患者の14%で発現しています。霧視が患者の6%で発現しています。その他の眼毒性には、白内障、眼窩周囲浮腫、眼瞼炎、緑内障、眼瞼浮腫、眼球充血、虹彩炎、虹彩毛様体炎、潰瘍性角膜炎が含まれます。ベースラインにて、また治療中は定期的に総合的な眼検査を実施します。

出血：出血が患者の28%で発現しています（死亡を含む重篤例は6%）。重篤出血イベントは、AP-CML、BP-CML、Ph+ ALL患者の方が高い発現率を示しました。消化管出血と硬膜下血腫が最も多く報告された重篤出血イベントで、それぞれ患者の1%で発現しています。大半の出血イベントは、グレード4の血小板減少症を持つ患者で発現しています。重篤または重度の出血が生じた場合、アイクルシグの投与を中断して評価を実施します。

体液貯留：体液貯留が患者の31%で発現しています。最も多かった体液貯留イベントは、末梢性浮腫（17%）、胸水（8%）、心嚢液貯留（4%）、末梢腫脹（3%）でした。重篤イベントが4%で発現しています。1例の脳浮腫は致死的でした。治療下で発現した重篤イベントには、胸水（2%）、心嚢液貯留（1%）、末梢性浮腫（1%未満）が含まれます。体液貯留につき患者をモニタリングし、臨床上の必要に応じて患者を管理します。臨床上の必要に応じて、アイクルシグの投与を中断、減量、中止します。

不整脈：不整脈が患者の19%で発現しました（7%がグレード3以上）。心室性の不整脈が全不整脈の3%で報告され、1例がグレード3以上でした。ペースメーカー植え込みに至った症候性徐脈性不整脈が患者の1%（3／449例）で発現しています。心房細動が最も多く発現した不整脈で、患者の7%で発現し、うち約半数はグレード3ないし4でした。その他のグレード3～4の不整脈イベントには、失神（2.0%)、頻脈および徐脈（それぞれ0.4%）、QT延長、心房粗動、上室性頻拍、心室頻拍、心房頻拍、完全房室ブロック、心肺停止、意識消失、洞結節機能不全（それぞれ0.2%）が含まれています。患者27人で、イベントが入院につながっています。遅い心拍（失神、めまい）または速い心拍（胸痛、動悸、めまい）を示唆する兆候や症状を示す患者では、アイクルシグの投与を中断して評価を実施します。

骨髄抑制：骨髄抑制が患者の59%で報告されています（50%がグレード3／4）。これらのイベントは、CP-CMLの患者よりもAP-CML、BP-CML、Ph+ ALLの患者の方が高い発現率を示しました。重度の骨髄抑制（グレード3ないし4）が治療早期に観察され、発現までの期間の中央値は1カ月（範囲1～40カ月未満）でした。最初の3カ月は2週間ごと、その後は毎月または臨床上の必要に応じて全血算を入手し、推奨事項に従って用量調節を行います。

腫瘍崩壊症候群：アイクルシグ治療を受けた患者2人（1%未満、1人はAP-CML患者、1人はBP-CML患者)が、重篤な腫瘍崩壊症候群を発現しています。高尿酸血症が患者の7%で発現しています。疾患が進行した患者では腫瘍崩壊症候群が発現する可能性があるため、十分な水分補給を必ず行い、アイクルシグ治療開始に先立ち尿酸値上昇の治療を行います。

可逆性後白質脳症症候群（RPLS）：市販後調査によるRPLS症例が、アイクルシグ治療を受けた患者で報告されています。RPLSという神経障害は、発作、頭痛、注意力低下、精神機能異常、失明、その他の視力／神経障害などの兆候や症状を示す場合があります。高血圧症を呈している場合が多く、脳の磁気共鳴イメージングにおける支持的所見により診断を下します。RPLSの診断が下されたら、アイクルシグ治療を中断し、症状が回復して、治療継続によるベネフィットがRPLSのリスクを上回る場合にのみ、治療を再開します。

創傷治癒障害および消化管穿孔：創傷治癒障害がアイクルシグの投与を受けた患者で発現しています。選択的手術の前は少なくとも1週間にわたってアイクルシグの投与を中断します。大手術の後は少なくとも2週間にわたり、また創傷が適切に治癒するまで投与を行いません。創傷治癒合併症の快復後にアイクルシグの投与を再開することの安全性は確立していません。消化管穿孔（瘻孔）がアイクルシグの投与を受けた患者で発現しています。消化管穿孔が発現した患者では永久に投与を中止します。

胚・胎児毒性：アイクルシグは、その作用機序と動物実験での所見に基づけば、妊婦への投与時に胎児に害を及ぼす可能性があります。動物を使った生殖試験では、器官形成期の妊娠したラットに対するポナチニブの経口投与は、推奨用量でのヒト曝露量を下回る曝露量で、発達への悪影響をもたらしています。妊婦に対しては胎児への潜在的リスクにつき助言します。妊娠する可能性がある女性に対しては、アイクルシグ治療期間中と最後の投与後3週間は有効な避妊法を用いるよう助言します。

有害反応

最も多い有害反応：最も多かった非血液学的有害反応（20%以上)は、腹痛、発疹、便秘、頭痛、乾燥皮膚、疲労、高血圧症、発熱、関節痛、悪心、下痢、リパーゼ上昇、嘔吐、筋痛、四肢疼痛でした。血液学的有害反応には、血小板減少症、貧血、好中球減少症、リンパ球減少症、白血球減少症が含まれます。

副作用の疑いを報告する場合は武田薬品（1-844-T-1POINT (1-844-817-6468)）またはFDA（1-800-FDA-1088またはwww.fda.gov/medwatch）に連絡してください。

薬物相互作用

強力なCYP3A阻害剤：併用を避けるか、併用が避けられない場合はアイクルシグを減量します。

強力なCYP3A誘導剤：併用を避けます。

特定集団における使用

生殖能力を持つ男女：アイクルシグは、妊婦への投与時に胎児に害を及ぼす可能性があります。女性には、アイクルシグ治療期間中および最後の投与後3週間は有効な避妊薬を使用するよう助言します。ポナチニブは女性で生殖能力を損なう可能性があり、その影響が可逆的であるかどうかは不明です。アイクルシグの投与開始に先立ち、生殖能力を持つ女性では妊娠の有無を確認します。

授乳婦：女性にはアイクルシグ治療期間中および最後の投与後6日間は授乳しないよう助言します。

枠組み警告付きの重要な安全性情報を含め、アイクルシグに関する詳細情報については、下記を参照いただくかwww.ICLUSIG.comをご覧ください。処方情報についてはhttps://www.iclusig.com/pdf/ICLUSIG-Prescribing-Information.pdfをご覧ください。進行中の研究に関する詳細情報についてはwww.clinicaltrials.govをご覧ください。

ニンラーロ（イキサゾミブ）カプセルについて

ニンラーロ（イキサゾミブ）は経口プロテアソーム阻害薬として、多発性骨髄腫の連続的治療過程を対象に研究されています。ニンラーロは2015年11月に初めて米国食品医薬品局（FDA）の承認を取得し、レナリドミドおよびデキサメタゾンとの併用で、過去に少なくとも1種類の治療を受けている多発性骨髄腫患者の治療を適応としています。ニンラーロは現在、米国、日本、欧州連合を含む60カ国以上で承認されており、規制当局への申請10件以上が審査中です。ニンラーロは経口プロテアソーム阻害薬として初めて第3相臨床試験に入り、承認を取得しました。

ニンラーロ（NINLARO®）（イキサゾミブ）カプセル：重要な安全性情報（世界向け）

特別な警告および注意

血小板減少症がNINLAROで報告されています（ニンラーロおよびプラセボの各レジメンでそれぞれ28%および14%）。血小板のナディアは一般的に28日サイクルのそれぞれで14日～21日目に出現し、次のサイクルの開始までにベースラインまで回復しました。報告された症例は出血イベントの増加または血小板輸血に至っていません。ニンラーロ治療中は血小板数を少なくとも月1回モニタリングし、最初の3サイクルではさらにモニタリング頻度の増加を検討します。標準治療ガイドラインに従い、投与量の変更および血小板輸血により血小板減少症を管理します。

消化管毒性がニンラーロおよびプラセボの各レジメンで報告されています。毒性は下痢（42%および36%）、便秘（34%および25%）、悪心（26%および21%）、嘔吐（22%および11%）などで、制吐薬や下痢止め薬の使用、および支持療法が必要となる場合がありました。

末梢神経障害がニンラーロで報告されています（ニンラーロおよびプラセボの各レジメンでそれぞれ28%および21%）。最も多く報告されている反応は末梢感覚神経障害（ニンラーロおよびプラセボの各レジメンでそれぞれ19%および14%）です。末梢運動神経障害の報告はいずれのレジメンでもまれでした（1%未満)。末梢神経障害の症状につき、患者をモニタリングし、必要に応じ投与量を変更します。

末梢性浮腫がニンラーロで報告されています（ニンラーロおよびプラセボの各レジメンでそれぞれ25%および18%）。根本原因につき患者を評価し、必要に応じ支持療法を実施します。症状が重い場合、処方情報に従ってデキサメタゾンの投与量を、またはニンラーロの投与量を変更します。

皮膚反応が発現した患者の割合はプラセボレジメンで11%であったのに対し、ニンラーロレジメンで19%でした。いずれのレジメンでも最も多く報告された発疹の種類は斑点状丘疹と斑状発疹でした。支持療法、投与量変更、投与中止により発疹を管理します。

血栓性微小血管障害：血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）や溶血性尿毒症症候群（HUS）を含め、場合によっては致命的な血栓性微小血管障害がニンラーロ投与患者で報告されています。TPP／HUSの兆候や症状につきモニタリングし、TPP／HUSが疑われる場合はニンラーロ投与を中止します。TPP／HUSの診断が除外された場合、ニンラーロ投与の再開を検討します。TPP／HUSを経験している患者でニンラーロによる治療を再開した場合の安全性は不明です。

肝毒性：薬物性肝障害、肝細胞障害、肝脂肪変性、胆汁うっ滞性肝炎がニンラーロ投与患者でまれに報告されています。肝酵素を定期的にモニタリングし、グレード3ないし4の症状の場合は投与量を変更します。

妊娠：ニンラーロは胎児に害を及ぼす場合があります。生殖能力を持つ男女の患者に対し、治療中およびニンラーロの最終投与からさらに90日間は避妊法を用いるように助言します。ニンラーロは胎児に害を及ぼす可能性があるため、出産可能な女性は、同薬服用中は妊娠を避ける必要があります。ホルモン性避妊薬を使用している女性は、さらに別の避妊法を用いる必要があります。

授乳：ニンラーロないしその代謝産物がヒト母乳中に排泄されるかどうかは不明です。乳児に有害事象が発現する可能性があるため、授乳は中止する必要があります。

特定の患者集団

肝障害：中等度から重度の肝障害を持つ患者ではニンラーロの投与開始量を3 mgに減らします。

腎障害：透析を必要とする重度の腎障害または末期腎疾患（ESRD）を持つ患者ではニンラーロの投与開始量を3 mgに減らします。ニンラーロは非透析性であるため、透析のタイミングとは無関係に投与可能です。

薬物相互作用

強力なCYP3A誘導薬とニンラーロの併用は推奨されません。

有害反応

ニンラーロレジメンで最も発現頻度が高く（20%以上）、プラセボレジメンよりも多く報告された有害反応は下痢（42%対36%）、便秘（34%対25%）、血小板減少症（28%対14%）、末梢神経障害（28%対21%）悪心（26%対21%）、末梢性浮腫（25%対18%）、嘔吐（22%対11%）、背部痛（21%対16%）でした。患者の2%以上で報告された重篤有害事象には血小板減少症（2%）と下痢（2%）が含まれます。それぞれの有害反応につき、ニンラーロレジメンの患者で3種類の医薬品のうち1種類以上を中止した割合は1%以下でした。

欧州連合向け製品特性概要：http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/003844/WC500217620.pdf

米国向け処方情報：https://www.ninlarohcp.com/pdf/prescribing-information.pdf

カナダ向け製品モノグラフ：http://www.takedacanada.com/ninlaropm

mobocertinib（TAK-788）について

mobocertinibは、EGFR／HER2エクソン20挿入変異を選択的に標的とするよう特別設計した強力な低分子チロシンキナーゼ阻害薬（TKI）です。米国食品医薬品局（FDA）は2020年、上皮成長因子受容体（EGFR）のエクソン20挿入変異を持ち、病状が進行したか、プラチナベースの化学療法を行なった後の転移性非小細胞肺がん（NSCLC）患者の治療薬として画期的治療薬に指定しました。mobocertinibはエクソン20挿入変異などのHER2変異あるいはEGFR変異を伴う肺がんの治療薬として、2019年にFDA から希少薬に指定しました。

mobocertinibの進行中の第1／2試験では、治療歴を有するとともにEGFRエクソン20挿入変異を伴う患者を対象に、mobocertinibを1日1回160mg投与した際の有効性と安全性を評価しています。本試験の結果、局所進行性／転移性EGFRエクソン20挿入変異を伴うNSCLC患者において、mobocertinibは無増悪生存期間（PFS）の中央値が7.3カ月、確定した全奏効率（ORR）が43%（n=12/28）となりました。mobocertinibの安全性プロファイルは管理可能でした（N=72）。治療関連の最も一般的な有害事象は、下痢（85%）、悪心（43%）、発疹（36%）、嘔吐（29%）、食欲不振（25%）でした。これらの結果は、2019年米国臨床腫瘍学会（ASCO）年次総会で発表しました。

mobocertinib開発プログラムはNSCLCの患者集団で開始されましたが、十分な治療を受けていないその他腫瘍の患者集団へと拡大する見込みです。TAK-788は治験薬であり、有効性と安全性は確立していません。

Pevonedistatについて

PevonedistatはNEDD8活性化酵素（NAE）を阻害する低分子として初にして唯一のものであり、HR-MDS、HR-CMML、低芽球比率急性骨髄性AMLの患者に対するファーストライン治療として研究されています。pevonedistatはNAEを選択的に標的化することで、タンパク質を分解するプロテアソーム／ユビキチンシステムを混乱させて、がん細胞死に導くことが示されています。

Pevonedistatは下記を含む複数の臨床試験で評価中です。

  • PANTHER (NCT03268954)
    • この国際的ランダム化比較対象非盲検多施設第3相臨床試験は、高リスクのMDSないしCMML、低芽球比率AMLを抱え、前治療歴のない患者において、pevonedistat+アザシチジンをアザシチジン単独と比較して安全性と有効性を評価するようデザインされています。約450人の患者を20カ国の130施設で組み入れました。本試験の主要評価項目は無イベント生存率（EFS）（どちらが先に発症したかに関係なくMDSないしCMMLに罹患した患者が死亡したかAMLに転換した場合のほか、低芽球比率AMLを抱えた患者における死亡と定義）です。重要な副次的評価項目はOSです。
  • PEVOLAM (NCT04090736)
    • PEVOLAM試験はPETHEMA Foundationと連携して実施するランダム化比較対象非盲検多施設第3相臨床試験であり、AMLを抱え、移植療法や誘導化学療法に不適格で、前治療歴のない患者でpevonedistat+アザシチジンをアザシチジン単独と比較して安全性と有効性を評価するようデザインされています。約466人の患者がスペインとポルトガルで組み入れます。本試験の主要評価項目はOSです。
  • Pevonedistat-1016 (NCT03814005)
    • Pevonedistat-2002試験はアザシチジンとの併用でpevonedistatを検討する非ランダム化非盲検多施設第1/1b相臨床試験であり、重症の腎障害ないし軽度の肝障害を抱えたMDS、CMML、AMLの患者において、pevonedistatの薬物動態を明らかにし、安全性を評価するとともに、アザシチジンと併用した場合のpevonedistatの用量を決定するようデザインされています。60人の患者を米国とスペインで組み入れます。本試験の主要評価項目は事前設定した時間枠で単回投与した後で評価した血漿中濃度・時間曲線下の面積です。

武田薬品のオンコロジー領域に対する取り組み

当社の研究開発上の中核的使命は、科学に対する傾倒、画期的イノベーション、患者の生活改善への熱意を通じ、世界中のがん患者に新規医薬品を届けることです。当社の血液疾患治療薬、充実したパイプライン、固形腫瘍治療薬のいずれにおいても、当社は患者に必要な治療を届けるべく、革新的であるとともに競争力のある立場の保持を目指しています。詳細情報についてはwww.takedaoncology.comをご覧ください。

武田薬品工業株式会社について

武田薬品工業株式会社（TSE:4502/NYSE:TAK）は、日本に本社を置き、自らの経営の基本精神に基づき患者さんを中心に考えるというバリュー（価値観）を根幹とする、グローバルな研究開発型のバイオ医薬品のリーディングカンパニーです。武田薬品のミッションは、優れた医薬品の創出を通じて人々の健康と医療の未来に貢献することです。研究開発においては、オンコロジー（がん）、希少疾患、ニューロサイエンス（神経精神疾患）、消化器系疾患の4つの疾患領域に重点的に取り組むとともに、血漿分画製剤およびワクチンにも注力しています。武田薬品は、研究開発能力の強化ならびにパートナーシップを推し進め、強固かつ多様なモダリティ（創薬手法）のパイプラインを構築することにより、革新的な医薬品を開発し、人々の人生を豊かにする新たな治療選択肢をお届けします。武田薬品は、約80カ国で、医療関係者の皆さんとともに、患者さんの生活の質の向上に貢献できるよう活動しています。

詳細情報についてはhttps://www.takeda.comをご覧ください。

留意事項

本留意事項において、「ニュースリリース」とは、本資料（添付資料及び補足資料を含みます。）において武田薬品工業株式会社（以下、「武田薬品」）によって説明又は配布された本書類、口頭のプレゼンテーション、質疑応答及び書面又は口頭の資料を意味します。本ニュースリリース（それに関する口頭の説明及び質疑応答を含みます。）は、いかなる法域においても、いかなる有価証券の購入、取得、申込み、交換、売却その他の処分の提案、案内若しくは勧誘又はいかなる投票若しくは承認の勧誘のいずれの一部を構成、表明又は形成するものではなく、またこれを行うことを意図しておりません。本ニュースリリースにより株式又は有価証券の募集を公に行うものではありません。米国1933年証券法に基づく登録又は登録免除の要件に従い行うものを除き、米国において有価証券の募集は行われません。本ニュースリリースは、（投資、取得、処分その他の取引の検討のためではなく）情報提供のみを目的として受領者により使用されるという条件の下で（受領者に対して提供される追加情報と共に）提供されております。当該制限を遵守しなかった場合には、適用のある証券法違反となる可能性がございます。

武田薬品が直接的に、又は間接的に投資している会社は別々の会社になります。本ニュースリリースにおいて、「武田薬品」という用語は、武田薬品およびその子会社全般を参照するものとして便宜上使われていることがあり得ます。同様に、「当社（we、usおよびour）」という用語は、子会社全般又はそこで勤務する者を参照していることもあり得ます。これらの用語は、特定の会社を明らかにすることが有益な目的を与えない場合に用いられることもあり得ます。

将来に関する見通し情報

本プレスリース及び本プレスリリースに関して配布された資料には、武田薬品の見積もり、予測、目標及び計画を含む当社の将来の事業、将来のポジション及び業績に関する将来見通し情報、理念又は見解が含まれています。将来見通し情報は、「目標にする（targets）」、「計画する（plans）」、「信じる（believes）」、「望む（hopes）」、「継続する（continues）」、「期待する（expects）」、「めざす（aims）」、「意図する（intends）」、「保証する（ensures）」、「だろう（will）」、「かもしれない（may）」、「すべきであろう（should）」、「であろう（would）」「することができた（could）」、「予想されるanticipates）」、「見込む（estimates）」、「予想する（projects）」などの用語、同様の表現、それらの否定表現を含むことが多いですが、それに限られるものではございません。この書類における将来見通し情報は、この書類の発表日における当社の推定及び前提に基づくものです。かかる将来見通し情報は、多くの重要な要因に関する仮定に基づいており、これらの要因は実際の結果が将来見通し情報で明示ないし暗示された内容と著しく異なる場合の原因になり得るものです。これらの要因には、日本と米国の一般的な経済条件を含む当社の世界的な事業を取り巻く経済状況、競合製品の出現と開発、関連法規の変更、製品開発計画の成功または失敗、規制当局による判断とその時期、金利及び通貨為替レートの変動、市場で販売された製品または製品の安全性または有効性に関するクレームまたは懸念等、新型コロナウイルスの世界的流行病のような健康危機が武田薬品ならびにその顧客およびサプライヤー（武田薬品が営業する国々における外国政府を含む）に及ぼす影響や当社事業のその他の面に及ぼす影響、買収対象企業とのPMI（買収後の統合活動）の時期及び影響、武田薬品の事業にとっての非コア資産を売却する能力及びかかる資産売却のタイミング、武田薬品が米国証券取引委員会に提出したForm 20-Fによる最新の年次報告書及び他の報告書（https://www.takeda.com/investors/reports/sec-filings/又はwww.sec.govにおいて閲覧可能）で指摘したその他の要因が含まれますが、これらに限られません。武田薬品は、法律ないし証券取引所規則で要求される場合を除き、本プレスリリースに含まれる、または当社が提示するいかなる将来見通し情報を更新する義務を負うものではありません。過去の実績は将来の経営結果の指針とはならず、また、本プレスリリースにおける武田薬品の経営結果ないし記述は武田薬品の将来の経営結果を示すものではなく、また、その予測、予想、保証、見積もりではありません。

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