CAMBRIDGE, Mass.--(BUSINESS WIRE)--Alnylam Pharmaceuticals, Inc. (Nasdaq: ALNY), leader des traitements basés sur le mécanisme d’interférence ARNi, a annoncé aujourd’hui que les résultats de son étude de phase 1 de zileberisan, un traitement ARNi expérimental ciblant l'angiotensinogène hépatique pour le développement d'un traitement de l'hypertension, ont été publiés dans le New England Journal of Medicine (NEJM). L'article complet est intitulé « Zilebesiran, an RNA Interference Therapeutic Agent for Hypertension » (Zilebesiran, un agent thérapeutique d'interférence à l'ARN pour l'hypertension) et paraîtra dans le numéro du 20 juillet 2023 du NEJM. Les données clés mentionnées dans l'article montrent que dans l'étude de phase 1, comparé au placebo, zilebesiran était associé à des réductions dose-dépendantes de l'AGT dans le sérum pour un contrôle tonique de la tension avec une réduction constante et durable de la tension au cours d'une période de 24 heures et maintenue pour une durée allant jusqu'à six mois après des doses uniques de ≥ 200 mg de zilebesiran. Zilebesiran a également démontré un profil d'innocuité acceptable justifiant la poursuite du développement clinique. Les effets adverses les plus fréquents étaient des réactions légères et transitoires sur le site de l'injection.
« L'hypertension est une cause majeure de décès prématuré, de maladies cardiovasculaires et de troubles rénaux chroniques dans le monde entier. Sa prévalence mondiale augmente constamment parallèlement au vieillissement de la population et aux tendances séculaires de facteurs de risque tels que l'obésité, l'inactivité physique et une alimentation malsaine. En dépit de la disponibilité de traitements antihypertenseurs, presque la moitié des patients souffrant d'hypertension n'arrivent pas à atteindre les cibles de tension recommandées par les directives et ils courent un risque résiduel d'infarctus du myocarde, d'accident vasculaire cérébral, de progression des troubles rénaux et de décès. Pour les cliniciens, le défi d'optimisation du traitement de l'hypertension est fréquemment aggravé par une mauvaise observance du traitement médical prescrit et d'une variabilité importante de la tension entre les visites au cabinet médical et au cours d'un cycle de 24 heures. » déclare Akshay Desai, M.D., auteur principal de l'article et directeur du programme de cardiomyopathie et d'insuffisance cardiaque dans la section Cardiopathie avancée de la division Cardiovasculaire Brigham and Women’s Hospital. « Dans ce contexte, les données que nous avons publiées dans NEJM sont prometteuses suggérant un rôle potentiel pour zilebesiran dans le traitement innovant de l'hypertension grâce à une nouvelle approche sous cutanée de l'hypertension basée sur l'inactivation génique. Cette nouvelle approche est susceptible de fournir un contrôle tonique de la tension avec un dosage infréquent au cabinet médical et un profil d'innocuité favorable. Des essais cliniques supplémentaires permettront d'obtenir d'autres informations sur le potentiel de cette approche afin d'améliorer les résultats cliniques dans la population croissante de patients souffrant d'hypertension. »
« Les données publiées dans le NEJM sont indicatives du potentiel de zileberisan en tant que traitement efficace et fortement différencié, susceptible d'aider les personnes souffrant d'hypertension à bénéficier d'un contrôle durable de la tension », estime Simon Fox, Ph.D., vice-président et directeur du programme Zilebesiran chez Alnylam. « Dans cette optique, nous évaluons actuellement l'efficacité et l'innocuité de zilebesiran dans notre programme clinique de phase 2 KARDIA, soit en monothérapie (KARDIA-1) ou en bithérapie avec un médicament antihypertenseur standard (KARDIA-2) et nous sommes impatients de présenter les résultats de ces programmes à la mi et à la fin 2023, respectivement. »
Synthèse des résultats publiés
L'étude a été effectuée avec 107* patients (zilebesiran, N=80; placebo, N=32) présentant une hypertension légère à modérée. Dans la partie A, les patients étaient randomisés 2:1 pour recevoir des doses sous-cutanées uniques ascendantes de zilebesiran (10, 25, 50, 100, 200, 400, or 800 mg) ou de placebo. La partie B de l'étude a évalué les effets de zilebesiran (800 mg) sur la tension avec une alimentation à faible et à forte teneur en sel et la partie E a évalué les effets de zilebesiran (800 mg) en co-administration avec irbesartan (un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II). Le critère principal d'évaluation de l'étude était la fréquence des effets indésirables (EI). Des EI ont été signalés pour 58 patients recevant zilebesiran (72 %) et 28 recevant le placebo (88 %). Les événements indésirables les plus fréquents associés au traitement étaient des réactions légères et transitoires sur le site de l'injection, signalées pour cinq (6 %) patients recevant zilebesiran. Aucun évènement d'hypotension, d'hyperkalémie ou d'aggravation de la fonction rénale nécessitant une intervention n'a été observé. Les critères d'évaluation secondaires et exploratoires incluaient un changement par rapport à la base de référence de l'AGT du sérum et de la pharmacocinétique et un changement par rapport à la base de référence de la tension. Dans la partie A, comparé au placebo, zilebesiran était associé à des réductions dose-dépendantes de l'AGT du sérum qui ont été maintenues pour une période allant jusqu'à six mois. Des doses uniques de zilebesiran (≥200 mg) ont résulté dans des réductions de la tension systolique (>10 mm Hg) et diastolique (>5 mm Hg) à la semaine 8, qui ont été maintenues pendant le cycle diurne et pour une période allant jusqu'à six mois. Avec la dose de 800 mg, le traitement de zilebesiran produisait des réductions systoliques et diastoliques moyennes (± erreur type) de 22,5 ± 5,1 mm Hg et 10,8 ± 2,7 mm Hg au sixième mois, respectivement. Dans les parties B et E de l'étude, les évolutions de la tension suite au traitement avec zilebesiran pouvaient être modérées avec un régime alimentaire à forte teneur en sel et étaient améliorées avec la coadministration d'irbesartan.
*Cinq patients recevant le placebo dans la partie A de l'étude ont été de nouveau recrutés pour la partie E et sont donc passés du placebo à zilebesiran.
À propos de zilebesiran
Zilebesiran est traitement ARNi expérimental par administration sous-cutanée ciblant l'angiotensinogène (AGT) en développement de phase 2, pour le traitement de l'hypertension dans les populations dont les besoins ne sont pas satisfaits. L'AGT est le précurseur le plus en amont dans le système rénine-angiotensine intra-rénal (SRA), une cascade dont le rôle dans la régulation de la tension (BP) a été démontré et dont l'inhibition a des effets anti-hypertenseurs bien établis. Zilebesiran inhibe la synthèse de l'AGT dans le foie pour potentiellement entraîner des réductions durables de la protéine AGT et, au final, du vasoconstricteur angiotensine (Ang) II. Zilebesiran utilise la technologie d’administration développée par Alnylam, nommée ESC (Enhanced Stabilization Chemistry)-GalNAc-conjugate, qui permet un dosage sous cutané avec une sélectivité accrue et un indice thérapeutique élargi. L'innocuité et l'efficacité de zilebesiran n'ont pas été établies ni évaluées par la FDA, l'EMA ou toute autre autorité de santé.
À propos de l'hypertension
Une hypertension non contrôlée est une hausse chronique de la tension artérielle (TA), définie selon les directives 2017 de l'ACC/AHA comme étant une tension artérielle systolique (TAS) ≥130 mmHg et une tension artérielle diastolique (TAD) ≥80 mmHg. À l'échelle mondiale, plus d'un milliard de personnes souffrent d'hypertension.i Aux États-Unis, environ 47 % des adultes souffrent d'hypertension et plus de la moitié des patients restent au-dessus du niveau cible de tension. Malgré la disponibilité de médicaments antihypertenseurs, un besoin médical non satisfait considérable subsiste, en particulier compte tenu des faibles taux d'observance par rapport aux médicaments par voie orale quotidiens existants. Cela entraîne un contrôle de la tension inégal et un risque accru d'accident vasculaire cérébral, de crise cardiaque et de décès prématuré.iiIl existe notamment plusieurs contextes de besoins non satisfaits élevés pour lesquels une approche innovante de l'hypertension justifie des développements supplémentaires, y compris les patients présentant une mauvaise observance au traitement, ceux difficiles à traiter et présentant une hypertension résistante et ceux présentant un risque cardiovasculaire élevé.
À propos de l’iARN
L’ARNi (interférence par ARN) est un processus cellulaire naturel d’inactivation génique qui représente aujourd’hui l’un des domaines les plus prometteurs à la progression la plus rapide en biologie et en développement de médicaments. Sa découverte a été qualifiée de « percée scientifique majeure qui se produit une fois tous les dix ans environ », et a été reconnue par l’attribution du prix Nobel de physiologie ou médecine en 2006. En exploitant le processus biologique naturel de l’ARNi intervenant dans nos cellules, une nouvelle classe de médicaments, connue sous le nom d’agents thérapeutiques ARNi, est aujourd’hui une réalité. Les petits ARN interférents (ARNi), les molécules qui servent de médiateurs de l’ARNi et qui constituent la plateforme thérapeutique de l’ARNi d’Alnylam, fonctionnent en amont des médicaments actuels en neutralisant l’ARN messager (ARNm) – les précurseurs génétiques – qui codent pour les protéines à l’origine de la maladie, empêchant ainsi leur production. Il s’agit d’une approche révolutionnaire, qui a le potentiel de transformer les soins des patients atteints de maladies génétiques et d’autres maladies.
À propos d’Alnylam Pharmaceuticals
Alnylam Pharmaceuticals (Nasdaq: ALNY) guide la translation de l’interférence par ARN (ARNi) vers une toute nouvelle classe de médicaments innovants capables de transformer la vie des personnes atteintes de pathologies rares et prévalentes et dont les besoins ne sont pas satisfaits. Fondés sur une science récompensée par un prix Nobel, les agents thérapeutiques basés sur l’iARN consistent en une approche probante et validée cliniquement qui génèrent des médicaments qui changent la donne. Depuis sa fondation en 2002, Alnylam a dirigé la révolution de l’iARN et continue de proposer une vision audacieuse pour transformer la possibilité scientifique en réalité. Les produits thérapeutiques iARN mis sur le marché par Alnylam sont ONPATTRO® (patisiran), AMVUTTRA® (vutrisiran), GIVLAARI® (givosiran), OXLUMO® (lumasiran) et Leqvio® (inclisiran), qui est développé et mis sur le marché par le partenaire d’Alnylam, Novartis. Alnylam dispose d’un vaste portefeuille de médicaments expérimentaux, y compris de nombreux produits candidats qui sont en phase avancée de développement. Alnylam met en œuvre sa stratégie «Alnylam P5x25» pour fournir des médicaments transformateurs dans les maladies rares et courantes au bénéfice des patients du monde entier grâce à une innovation durable et à des performances financières exceptionnelles, pour un profil biotechnologique de premier plan. Alnylam a son siège social à Cambridge, dans le Massachusetts. Pour plus d’informations sur nos talents, notre science et notre portefeuille de projets, rendez-vous surwww.alnylam.com et suivez-nous sur Twitter @Alnylam, LinkedIn, Instagram, ou sur Facebook @AlnylamPharma.
Déclarations prospectives d’Alnylam
Le présent communiqué de presse contient des déclarations prospectives au sens de la Section 27A du Securities Act de 1933 et de la Section 21E du Securities Exchange Act de 1934. Toutes les déclarations autres que les déclarations de fait historiques concernant les attentes, les convictions, les objectifs, les plans ou les perspectives d’Alnylam, y compris, entre autres, les opinions d'Alnyam en ce qui concerne le rôle possible de zilebesiran en tant qu'approche sous cutanée innovante d'inactivation génique dans le traitement de l'hypertension et le potentiel de zilebesiran en tant que traitement efficace et fortement différencié, les attentes concernant l’aspiration d’Alnylam à devenir une entreprise de biotechnologie de premier plan et la réalisation de sa stratégie «Alnylam P5x25 », la possibilité pour Alnylam d’identifier de nouveaux candidats potentiels au développement de médicaments et de faire progresser ses programmes de R&D, la capacité d’Alnylam à obtenir l’approbation de nouveaux produits commerciaux ou d’indications supplémentaires pour ses produits existants et le rendement commercial et financier projeté d’Alnylam, doivent être considérés comme des déclarations prospectives. Les résultats réels et les plans futurs peuvent différer sensiblement de ceux indiqués dans ces déclarations prospectives en raison de divers risques, incertitudes et autres facteurs importants, y compris, sans s’y limiter : l’incidence directe ou indirecte de la pandémie mondiale de COVID-19 ou de toute pandémie future sur les activités, les résultats d'exploitation et la situation financière d’Alnylam, ainsi que l’efficacité ou la rapidité des efforts déployés par Alnylam pour atténuer l’impact de la pandémie ; la capacité d’Alnylam à exécuter avec succès sa stratégie «Alnylam P5x25» ; la capacité d’Alnylam à découvrir et à développer de nouveaux médicaments candidats et des approches d’administration et à démontrer avec succès l’efficacité et l’innocuité de ses produits candidats ; les résultats précliniques et cliniques des produits candidats d’Alnylam, y compris le patisiran et le vutrisiran ; les mesures ou conseils des organismes de réglementation et la capacité d’Alnylam à obtenir et à maintenir l’approbation réglementaire pour ses produits candidats, y compris le patisiran et le vutrisiran, ainsi que des prix et remboursements favorables ; le lancement, la mise sur le marché et la vente réussis des produits approuvés d’Alnylam à l’échelle mondiale ; les retards, interruptions ou défaillances dans la fabrication et la fourniture des produits candidats d’Alnylam ou de ses produits mis sur le marché ; des retards ou des interruptions dans l’approvisionnement des ressources nécessaires à l’avancement des programmes de R&D d’Alnylam, y compris les perturbations récentes dans l’approvisionnement en primates non humains ; l’obtention, le maintien et la protection de la propriété intellectuelle ; la capacité d’Alnylam à élargir l’indication d'ONPATTRO ou d'AMVUTTRA à l’avenir ; la capacité d’Alnylam à gérer ses dépenses de croissance et d’exploitation grâce à des investissements disciplinés dans les opérations et sa capacité à atteindre un profil financier autonome à l’avenir sans avoir besoin de financement par capitaux propres à l’avenir ; la capacité d’Alnylam à maintenir des collaborations commerciales stratégiques ; la dépendance d’Alnylam vis-à-vis de tiers pour le développement et la mise sur le marché de certains produits, y compris Novartis, Sanofi, Regeneron et Vir ; l’issue d’un litige ; l’impact potentiel d’une enquête gouvernementale en cours et le risque de futures enquêtes gouvernementales ; et des dépenses imprévues ; ainsi que les risques discutés plus en détail dans la section « Risk Factors » du rapport annuel 2022 d’Alnylam sur le formulaire 10-K déposé auprès de la Securities and Exchange Commission (SEC), tels qu’ils peuvent être mis à jour de temps à autre dans les rapports trimestriels ultérieurs d’Alnylam sur le formulaire 10-Q et dans ses autres dépôts auprès de la SEC. De plus, les déclarations prospectives ne représentent les points de vue d’Alnylam qu’à compter d’aujourd’hui et ne doivent pas être invoquées comme représentant ses points de vue à compter de toute date ultérieure. Alnylam décline expressément toute obligation, sauf dans la mesure requise par la loi, de mettre à jour les déclarations prospectives.
i Hypertension. Organisation mondiale de la santé. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/hypertension. Publié en septembre 2019. Consulté en novembre 2021.
ii Carey, R. M., Muntner, P., Bosworth, H. B., & Whelton, P. K. (2018). Prevention and Control of Hypertension: JACC Health Promotion Series. Journal of the American College of Cardiology, 72(11), 1278–1293. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2018.07.008
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