BEERSE, Belgien--(BUSINESS WIRE)--Wie Janssen Pharmaceutical Companies of Johnson & Johnson heute mitteilte, hat der Ausschusses für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) in einer positiven Stellungnahme die Zulassung von DARZALEX®▼ (Daratumumab) in subkutaner (SC) Formulierung zur Behandlung erwachsener Patienten mit multiplem Myelom in der Erstliniensituation und bei Patienten mit Rezidiv oder Therapierefraktärität empfohlen. Die neuartige subkutane Formulierung von Daratumumab ist mit rekombinanter humaner Hyaluronidase PH20 (rHuPH20) [Drug-Delivery-Technologie ENHANZE® von Halozyme] co-formuliert und reduziert die Zeit für die Behandlung mit Daratumumab von Stunden auf etwa drei bis fünf Minuten bei ähnlicher Wirksamkeit und weniger infusionsbedingten Reaktionen im Vergleich zur intravenösen Verabreichung.1,2 Die positive Stellungnahme des CHMP für Daratumumab in subkutaner Formulierung gilt für alle derzeitigen Daratumumab-Indikationen, einschließlich neu diagnostizierter Patienten, Patienten, die für eine Transplantation nicht in Frage kommen, sowie rezidivierter oder refraktärer Patienten.
„Trotz aller Fortschritte in der Therapie des multiplen Myeloms ist die für die Verabreichung der meisten intravenösen Arzneimittel benötigte Zeit relativ lang, und im Laufe der Jahre gab es nur wenige bedeutende Verbesserungen“, so Maria-Victoria Mateos, M.D., Ph.D., COLUMBA-Hauptprüferin (PI) und Leiterin der Myelom-Einheit am Universitätsklinikum Salamanca-IBSAL, Salamanca, Spanien. „Die subkutane Formulierung von Daratumumab hat das Potenzial, die Behandlung für Patienten und Ärzte grundlegend zu verbessern, denn sie reduziert die Zeit, die Patienten im Behandlungsstuhl verbringen von Stunden auf Minuten. Hinzu kommt, dass die Verabreichung als Festdosis die Vorbereitungszeit verkürzt und die Gefahr eines Irrtums verringert, da Dosisberechnungen nicht erforderlich sind.”
Die positive Stellungnahme stützt sich auf Daten der Phase-3-Studie COLUMBA (MMY3012) und der Phase-2-Studie PLEIADES (MMY2040), die auf der Jahrestagung 2019 der American Society of Clinical Oncology (ASCO) bzw. der 62. Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) vorgestellt wurden.1,2 Zur Präsentation der Ergebnisse der COLUMBA-Studie gehörte ein Nicht-Unterlegenheitsvergleich der Daratumumab SC-Formulierung und der Daratumumab IV-Formulierung hinsichtlich der co-primären Endpunkte Gesamtansprechrate und maximale Ctrough-Konzentration.1 Außerdem wurden in einem späteren, in The Lancet Haematology erschienenen Artikel patientenberichtete Behandlungszufriedenheits-Scores unter Daratumumab SC gegenüber Daratumumab IV berichtet, die mit dem modifizierten Fragebogen zur Erfassung der Zufriedenheit mit der Krebstherapie (Cancer Therapy Satisfaction Questionnaire) erhoben worden waren.3 Die PLEIADES-Studie prüfte die Daratumumab SC Formulierung in verschiedenen Kombinationsschemata bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom oder mit rezidivierter/therapierefraktärer Erkrankung.2
„Die subkutane Formulierung von Daratumumab zeigte im Vergleich mit intravenösem Daratumumab eine ähnliche Wirksamkeit und weniger infusionsbedingte Reaktionen. Insgesamt äußerten sich Patienten zufrieden mit der subkutanen Therapie. Im Falle der Zulassung sind wir zuversichtlich, dass diese neue Formulierung eine Verbesserung der Lebensqualität für Patienten mit multiplem Myelom bieten könnte“, so Patrick Laroche, M.D., Haematology Therapy Area Lead, Europe, Middle East and Africa (EMEA), Janssen-Cilag. „Janssen ist stolz auf seine Entwicklung einer neuen Formulierung, die den Bedürfnissen unserer Patienten Rechnung trägt, und wird auch weiterhin zur Verbesserung der Lebensqualität von Patienten mit multiplem Myelom beitragen.”
„Seit der erstmaligen Zulassung in Europa im Jahr 2016 wurde intravenöses Daratumumab zur Behandlung von über 100.000 Patienten weltweit eingesetzt. Wird die Zulassung erteilt, können derzeitige und künftige Patienten mit multiplem Myelom im Rahmen ihrer Daratumumab-basierten MM-Therapieschemata mit der subkutanen Formulierung beginnen bzw. zu dieser wechseln“, so Craig Tendler, M.D., Vice President, Clinical Development and Global Medical Affairs, Oncology bei Janssen Research & Development, LLC. „Die heutige positive Stellungnahme unterstreicht das Engagement von Janssen, die Behandlungserfahrung von Patienten mit multiplem Myelom weiter zu verbessern.”
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In Europa ist Daratumumab indiziert:4
- in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason oder mit Bortezomib, Melphalan und Prednison zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, die für eine autologe Stammzelltransplantation nicht in Frage kommen
- in Kombination mit Bortezomib, Thalidomid und Dexamethason zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, die für eine autologe Stammzelltransplantation in Frage kommen
- in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason oder Bortezomib und Dexamethason zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit multiplem Myelom, die mindestens eine vorherige Therapie erhalten haben
- als Monotherapie zur Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem und therapierefraktärem multiplem Myelom, deren vorherige Therapie einen Proteasominhibitor und einen Immunmodulator umfasste und die bei der letzten Therapie ein Fortschreiten der Krankheit gezeigt haben
Über die COLUMBA-Studie (MMY3012)3,5
An der randomisierten, offenen, multizentrischen Phase-3-Studie nahmen 522 Patienten mit multiplem Myelom teil, die zuvor mindestens drei Therapielinien erhalten hatten, einschließlich eines Proteasominhibitors (PI) und eines Immunmodulators (IMiD), oder sowohl gegenüber einem PI als auch einem IMiD therapierefraktär waren. In dem Arm, der mit der subkutanen (SC) Formulierung von Daratumumab behandelt wurde (n=263), erhielten die Patienten (medianes Alter: 65 Jahre) eine feste Dosis von 1.800 Milligramm (mg) Daratumumab, co-formuliert mit 2.000 Einheiten pro Milliliter (E/ml) rekombinanter humaner Hyaluronidase (rHuPH20), subkutan wöchentlich in den Zyklen 1-2, alle zwei Wochen in den Zyklen 3-6 und alle vier Wochen ab Zyklus 7. Im Daratumumab IV-Arm (n=259) erhielten die Patienten (medianes Alter: 67 Jahre) 16 Milligramm Daratumumab pro Kilogramm Körpergewicht (mg/kg) als intravenöse Infusion (IV) wöchentlich in den Zyklen 1-2, alle zwei Wochen in den Zyklen 3-6 und alle vier Wochen ab Zyklus 7. Jeder Zyklus war 28 Tage lang. Die Patienten in beiden Therapiearmen setzten die Anwendung bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität fort. Die co-primären Endpunkte waren die Gesamtansprechrate (ORR) (Nichtunterlegenheit = 60 Prozent Retention der unteren Grenze [20,8%] des 95-%-Konfidenzintervalls (KI) der SIRIUS-Studie, die Analyse des relativen Risikos [RR] mittels Farrington-Manning-Test) und die Prädosis Daratumumab Zyklus 3 Tag 1 (C3D1) Ctrough (Nichtunterlegenheit = 60 Prozent Retention der unteren Grenze des 90-%-KI für das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte [GM] ≥ 80 %).
Über die PLEIADES-Studie (MMY2040)6
An der nicht randomisierten, offenen, Parallelgruppen- PLEIADES-Phase-2-Studie nahmen 240 erwachsene Patienten entweder mit neu diagnostiziertem oder mit rezidiviertem bzw. refraktärem multiplem Myelom teil. Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom erhielten 1.800 mg der subkutanen Formulierung in Verbindung mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (D-VRd) oder Bortezomib, Melphalan, Prednison (D-VMP). Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom erhielten 1.800 mg der subkutanen Formulierung plus Lenalidomid und Dexamethason (D-Rd). Der primäre Endpunkt für die Kohorten D-VMP und D-Rd war die Gesamtansprechrate. Der primäre Endpunkt für die D-VRd-Kohorte war eine sehr gute Teilansprechrate oder bessere Ansprechrate. Eine weitere Patientenkohorte mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom, die mit Daratumumab plus Carfilzomib und Dexamethason behandelt wurde, wurde später in die Studie aufgenommen.
Über Daratumumab
Daratumumab ist ein First-in-Class7-Biologikum, das auf das Oberflächenprotein CD38 abzielt, welches unabhängig vom Erkrankungsstadium auf MM-Zellen stark exprimiert wird.8 Es wird angenommen, dass Daratumumab ein Absterben der Tumorzellen durch mehrere immunvermittelte Wirkmechanismen induziert, darunter durch komplementabhängige Zytotoxizität (CDC), antikörperabhängige zellulär vermittelte Zytotoxizität (ADCC) und antikörperabhängige zelluläre Phagozytose (ADCP) sowie durch Apoptose, bei der eine Reihe von Molekularschritten den Zelltod herbeiführt.4 Eine Untergruppe von myeloiden Suppressorzellen (CD38+ MDSCs), CD38+ regulatorischen T-Zellen (Tregs) und CD38+ B-Zellen (Bregs) wurde durch Daratumumab reduziert.4 Seit der Markteinführung wurden weltweit schätzungsweise 100.000 Patienten mit Daratumumab behandelt.9 Daratumumab wird im Rahmen eines umfassenden klinischen Entwicklungsprogramms für eine Reihe von Behandlungssituationen bei multiplem Myelom untersucht, z. B. in der Erstbehandlung und in der Rezidivbehandlung.10,11,12,13,14,15,16,17 Weitere Studien laufen oder sind geplant, um sein Potenzial bei anderen bösartigen und prämalignen hämatologischen Erkrankungen, bei denen CD38 exprimiert wird, wie z. B. beim schwelenden Myelom, zu prüfen.18,19 Weitere Informationen finden Sie unter https://www.clinicaltrials.gov/.
Weitere Informationen zu Daratumumab finden Sie in der Zusammenfassung der Produktmerkmale unter https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/darzalex.
Im August 2012 schlossen Janssen Biotech, Inc. and Genmab A/S eine weltweite Vereinbarung, die Janssen eine exklusive Lizenz zur Entwicklung, Herstellung und Vermarktung von Daratumumab gewährt.20
Über das Multiple Myeloma
Das multiple Myelom (MM) ist ein unheilbarer Blutkrebs, der im Knochenmark beginnt und mit einer übermäßigen Vermehrung von Plasmazellen einhergeht.21 In Europa wurde 2018 bei mehr als 48.200 Menschen ein MM diagnostiziert und über 30.800 Patienten starben daran.22 Fast 60 Prozent der MM-Patienten überleben die ersten fünf Jahre nach der Diagnose nicht.23
Obwohl die Behandlung zu einer Remission führen kann, erleiden leider auch diese Patienten mit hoher Wahrscheinlichkeit einen Rückfall, da es derzeit keine kurative Therapie gibt.24 Beim refraktären MM schreitet die Erkrankung innerhalb von 60 Tagen nach der letzten Therapie des Patienten fort.25,26 Bei rezidiviertem Krebs tritt die Erkrankung nach einer Phase der anfänglichen, teilweisen oder kompletten Remission wieder auf.27 Während einige MM-Patienten überhaupt keine Symptome zeigen, wird die Erkrankung bei den meisten Patienten aufgrund von Symptomen wie Knochenbeschwerden, schlechten Blutwerten, einer Erhöhung der Kalziumwerte, Nierenproblemen oder Infektionen diagnostiziert.28 Patienten, die nach einer Behandlung mit den Standardtherapien, einschließlich Proteasominhibitoren und Immunmodulatoren, einen Rückfall erleiden, haben eine schlechte Prognose und es stehen ihnen nur wenige Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung.29
Über die Janssen Pharmaceutical Companies of Johnson & Johnson
Bei Janssen schaffen wir eine Zukunft, in der Krankheit der Vergangenheit angehört. Wir sind die Pharmaceutical Companies of Johnson & Johnson und arbeiten unermüdlich daran, diese Zukunft für Patienten in der ganzen Welt zu verwirklichen, indem wir Krankheiten mithilfe der Wissenschaft bekämpfen, den erforderlichen Zugang mit Erfindungsgeist verbessern und Hoffnungslosigkeit einfühlsam heilen. Wir konzentrieren uns auf Bereiche der Medizin, in denen wir die Lebensqualität von Menschen maßgeblich verbessern können: Herz-Kreislauf- und Stoffwechselerkrankungen, Immunologie, Infektionskrankheiten und Impfstoffe, Neurowissenschaften, Onkologie und pulmonale Hypertonie.
Erfahren Sie mehr unter www.janssen.com/emea. Unsere aktuellen Nachrichten finden Sie unter www.twitter.com/janssenEMEA. Janssen-Cilag, Janssen Research & Development, LLC und Janssen Biotech, Inc. gehören zu den Janssen Pharmaceutical Companies von Johnson & Johnson.
Warnung bezüglich zukunftsgerichteter Aussagen
Diese Pressemitteilung enthält "zukunftsbezogene Aussagen" im Sinne des US-amerikanischen Private Securities Litigation Reform Act von 1995 bezüglich der Vorteile von Daratumumab für die Therapie von Patienten mit multiplem Myelom. Den Lesern wird angeraten, diesen zukunftsgerichteten Aussagen kein übermäßiges Vertrauen zu schenken. Derartige Aussagen basieren auf aktuellen Erwartungen zukünftiger Ereignisse. Sollten sich die zugrunde liegenden Annahmen als unzutreffend erweisen bzw. bekannte oder unbekannte Risiken oder Ungewissheiten eintreten, dann könnten die tatsächlichen Ergebnisse wesentlich von den Erwartungen von Janssen Pharmaceutical Companies und/oder Johnson & Johnson abweichen. Zu diesen Risiken und Unwägbarkeiten gehören unter anderen insbesondere: Probleme und Ungewissheiten, die der Forschung und Entwicklung neuer Produkte innewohnen, einschließlich der Ungewissheit eines klinischen Erfolgs und der Erlangung behördlicher Zulassungen; Unsicherheit des kommerziellen Erfolgs; Probleme und Verzögerungen in der Herstellung; Wettbewerb, einschließlich technologischer Fortschritte, neuer Produkte und Patente von Wettbewerbern; Anfechtung von Patenten; Bedenken hinsichtlich der Produktwirksamkeit oder -sicherheit, die zu Produktrückrufen oder Regulierungsmaßnahmen führen; Veränderungen im Verhalten und Ausgabenmuster der Käufer von Gesundheitsprodukten und -dienstleistungen; Änderungen anwendbarer Gesetze und Bestimmungen, darunter auch Reformen im Gesundheitswesen weltweit; sowie Trends zu Kosteneinsparungen im Gesundheitswesen. Eine weitergehende Aufzählung und Beschreibung dieser Risiken, Unwägbarkeiten und anderer Faktoren finden Sie im Jahresbericht von Johnson & Johnson auf Formblatt 10-K für das am 29. Dezember 2019 beendete Geschäftsjahr, darunter in den Abschnitten unter „Cautionary Note Regarding Forward-Looking Statements“ (Warnhinweis in Bezug auf zukunftsbezogene Aussagen) und „Item 1A. Risk Factors“ (Punkt 1A. Risikofaktoren) und in den zuletzt von dem Unternehmen bei der US-Börsenaufsichtsbehörde SEC eingereichten Quartalsberichten auf Formblatt 10-Q und den nachfolgend eingereichten Unterlagen. Die eingereichten Unterlagen sind online unter www.sec.gov, www.jnj.com oder auf Anfrage bei Johnson & Johnson erhältlich. Weder die Janssen Pharmaceutical Companies von Johnson & Johnson noch Johnson & Johnson verpflichten sich, zukunftsgerichtete Aussagen aufgrund neuer Informationen oder zukünftiger Ereignisse oder Entwicklungen zu aktualisieren.
ENHANZE® ist eine eingetragene Marke von Halozyme.
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Quellenangaben
1 Mateos MV, Nahi H, Legiec W, et al. Efficacy and safety of the randomized, open-label, non-inferiority, phase 3 study of subcutaneous (SC) versus intravenous (IV) daratumumab (DARA) administration in patients (pts) with relapsed or refractory multiple myeloma (RRMM): COLUMBA. J Clin Oncol. 2019;37(Suppl.): Abstract 8005.
2 Chari A, San-Miguel J, McCarthy H, et al. Subcutaneous daratumumab plus standard treatment regimens in patients with multiple myeloma across lines of therapy: Pleiades study update. Blood. 2019;134(Suppl.1):Abstract 3152.
3 Mateos MV, Nahi H, Legiec W, et al. Subcutaneous versus intravenous daratumumab in patients with relapsed or refractory multiple myeloma (COLUMBA): a multicentre, open-label, non-inferiority, randomised, phase 3 trial. Lancet Haematol. 2020 Mar 23 [Elektronische Veröffentlichung vor dem Druck].
4 European Medicines Agency. DARZALEX summary of product characteristics. Verfügbar unter:
https://www.ema.europa.eu/documents/product-information/darzalex-epar-productinformation_en.pdf Zuletzt abgerufen: April 2020.
5 ClinicalTrials.gov. A Study of Subcutaneous Versus (vs.) Intravenous Administration of Daratumumab in Participants With Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. NCT03277105. Verfügbar unter: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03277105 Zuletzt abgerufen: April 2020.
6 ClinicalTrials.gov. A Study to Evaluate Subcutaneous Daratumumab in Combination With Standard Multiple Myeloma Treatment Regimens. NCT03412565. Verfügbar unter: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03412565 Zuletzt abgerufen: April 2020.
7 Sanchez L, Wang Y, Siegel DS, Wang ML. Daratumumab: a first-in-class CD38 monoclonal antibody for the treatment of multiple myeloma. J Hematol Oncol. 2016;9:51.
8 Fedele G, di Girolamo M, Recine U, et al. CD38 ligation in peripheral blood mononuclear cells of myeloma patients induces release of protumorigenic IL-6 and impaired secretion of IFNgamma cytokines and proliferation. Mediat Inflamm. 2013;2013:564687.
9 [Daten in den Akten]. DARZALEX: New Patient Starts Launch to Date. RF-82203
10 ClinicalTrials.gov. A study to evaluate daratumumab in transplant eligible participants with previously untreated multiple myeloma (Cassiopeia). NCT02541383. Verfügbar unter: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02541383 Zuletzt abgerufen: April 2020
11 ClinicalTrials.gov. A study comparing daratumumab, lenalidomide, and dexamethasone with lenalidomide and dexamethasone in relapsed or refractory multiple myeloma. NCT02076009. Verfügbar unter: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02076009 Zuletzt abgerufen: April 2020.
12 ClinicalTrials.gov. Addition of daratumumab to combination of bortezomib and dexamethasone in participants with relapsed or refractory multiple myeloma. NCT02136134. Verfügbar unter: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02136134 Zuletzt abgerufen: April 2020.
13 ClinicalTrials.gov. A study of combination of daratumumab and Velcade (bortezomib) melphalan-prednisone (DVMP) compared to Velcade melphalan-prednisone (VMP) in participants with previously untreated multiple myeloma. NCT02195479. Verfügbar unter: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02195479 Zuletzt abgerufen: April 2020.
14 ClinicalTrials.gov. Study comparing daratumumab, lenalidomide, and dexamethasone with lenalidomide and dexamethasone in participants with previously untreated multiple myeloma. NCT02252172. Verfügbar unter: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02252172 Zuletzt abgerufen: April 2020.
15 ClinicalTrials.gov. A study of Velcade (bortezomib) melphalan-prednisone (VMP) compared to daratumumab in combination with VMP (D-VMP), in participants with previously untreated multiple myeloma who are ineligible for high-dose therapy (Asia Pacific region). NCT03217812. Verfügbar unter: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03217812 Zuletzt abgerufen: April 2020.
16 ClinicalTrials.gov. Comparison of pomalidomide and dexamethasone with or without daratumumab in subjects with relapsed or refractory multiple myeloma previously treated with lenalidomide and a proteasome inhibitor daratumumab/pomalidomide/dexamethasone vs pomalidomide/dexamethasone (EMN14). NCT03180736. Verfügbar unter: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03180736 Zuletzt abgerufen: April 2020.
17 ClinicalTrials.gov. Study of carfilzomib, daratumumab and dexamethasone for patients with relapsed and/or refractory multiple myeloma (CANDOR). NCT03158688. Verfügbar unter: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03158688 Zuletzt abgerufen: April 2020.
18 ClinicalTrials.gov. A study to evaluate 3 dose schedules of daratumumab in participants with smoldering multiple myeloma. NCT02316106. Verfügbar unter: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02316106 Zuletzt abgerufen: April 2020.
19 ClinicalTrials.gov. An efficacy and safety proof of concept study of daratumumab in relapsed/refractory mantle cell lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma, and follicular lymphoma. NCT02413489. Verfügbar unter: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02413489 Zuletzt abgerufen: April 2020.
20 Johnson & Johnson. Janssen Biotech announces global license and development agreement for investigational anti-cancer agent daratumumab. Press release August 30, 2012. Verfügbar unter: https://www.jnj.com/media-center/press-releases/janssen-biotech-announces-global-license-and-development-agreement-for-investigational-anti-cancer-agent-daratumumab Zuletzt abgerufen: April 2020.
21 American Society of Clinical Oncology. Multiple myeloma: introduction. Verfügbar unter: https://www.cancer.net/cancer-types/multiple-myeloma/introduction Zuletzt abgerufen: April 2020.
22 GLOBOCAN 2018. Cancer Today Population Factsheets: Europe Region. Verfügbar unter: https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/908-europe-fact-sheets.pdf Zuletzt abgerufen: April 2020.
23 De Angelis R, Minicozzi P, Sant M, et al. Survival variations by country and age for lymphoid and myeloid malignancies in Europe 2000-2007: results of EUROCARE-5 population-based study. Eur J Cancer. 2015;51:2254-68.
24 Abdi J, Chen G, Chang H, et al. Drug resistance in multiple myeloma: latest findings and new concepts on molecular mechanisms. Oncotarget. 2013;4:2186–207.
25 National Cancer Institute. NCI dictionary of cancer terms: refractory. Verfügbar unter: https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms?CdrID=350245 Zuletzt abgerufen: April 2020.
26 Richardson P, Mitsiades C, Schlossman R, et al. The treatment of relapsed and refractory multiple myeloma. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2007:317-23.
27 National Cancer Institute. NCI dictionary of cancer terms: relapsed. Verfügbar unter: https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms?CdrID=45866 Zuletzt abgerufen: April 2020.
28 American Cancer Society. Multiple myeloma: early detection, diagnosis and staging. Verfügbar unter: https://www.cancer.org/content/dam/CRC/PDF/Public/8740.00.pdf Zuletzt abgerufen: April 2020.
29 Kumar SK, Lee JH, Lahuerta JJ, et al. Risk of progression and survival in multiple myeloma relapsing after therapy with IMiDs and bortezomib: a multicenter international myeloma working group study. Leukemia. 2012;26:149-57.
April 2020
CP-152796
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