Aptorum Group uzyskuje kolejne pozytywne dane dotyczące ALS-4 - małocząsteczkowego kandydata na lek wskazany do leczenia zakażeń wywołanych przez gronkowca złocistego

Uzyskane dane przyczynią się do planowego złożenia wyników badań IND w drugiej połowie 2020 r.

NOWY JORK--(BUSINESS WIRE)--Aptorum Group Limited (NASDAQ: APM) („Aptorum Group”), spółka biofarmaceutyczna opracowująca nowatorskie środki lecznicze w celu zaspokajania niezrealizowanych globalnych potrzeb medycznych, ogłosiła uzyskanie kolejnych pozytywnych danych w badaniach eksperymentalnych IND nad ALS-4, małocząsteczkowym kandydatem na lek wskazany do leczenia zakażeń wywołanych przez gronkowca złocistego (Staphylococcus aureus), w tym gronkowca opornego na metycylinę (MRSA, czyli jedną z tzw. superbakterii) w oparciu o nowatorską metodę obniżania wirulencji. Celem Aportum Group jest złożenie wyników badań IND dla ALS-4 w drugiej połowie 2020 r. oraz rozpoczęcie pierwszej fazy testów klinicznych w Ameryce Północnej, co będzie uzależnione od ukończenia bieżących badań.

ALS-4 to małocząsteczkowy kandydat na lek, który blokuje desaturazę dehydroskwalenu S. aureus (w tym MRSA), enzymu biorącego udział w procesie biosyntezy stafyloksantyny, czyli charakterystycznego złotego barwnika pokrywającego bakterię. Uważa się, że stafyloksantyna odpowiada przede wszystkim za oporność bakterii na atak ze strony reaktywnych form tlenu (ROS), wywołany przez komórki fagocytarne i neutrofile [1].

Uważamy, że hamując produkcję stafyloksantyny, ALS-4 sprawia, że S. aureus staje się bardzo podatny na klirens immunologiczny gospodarza (zob. poniższe dane uzyskane w warunkach in vivo i informacje dotyczące badań eksperymentalnych). Nowatorski mechanizm działania odróżnia ALS-4 od obecnych na rynku antybiotyków stosowanych w leczeniu zakażeń wywołanych przez S. aureus, których działanie opiera się na podejściu bakteriobójczym i w których przypadku coraz częściej mamy do czynienia z problemem lekooporności [2]. Szczególnie zakażenia wywołane przez MRSA u ludzi wiążą się z dużą śmiertelnością oraz mogą prowadzić do zakażeń przerzutowych i złożonych, takich jak infekcyjne zapalenie wsierdzia czy sepsa, które często mają charakter nawrotowy, wymaganą ponownej hospitalizacji po bakteriemii wywołanej przez S. aureus i generują znaczne koszty [3].

W ramach prowadzonych przez nas badań na modelu przeżywalności szczurów z bakteriemią śmiertelna dawka (10⁹ CFU) MRSA (USA300-LAC) została podana do żyły ogonowej, zaś ALS-4 podano doustnie w dawce 10 mg/kg na każde zwierzę 30 minut po zainfekowaniu, a następnie dwa razy dziennie. Nieleczona grupa kontrolna otrzymywała jałowy roztwór podłoża (N=9). Przeżywalność monitorowano przez 7 dni. Po 4 dniach przeżywalność wśród zwierząt z grupy kontrolnej wynosiła 0% (0 na 9 osobników), zaś w grupie leczonej ALS-4 po 7 dniach przy życiu pozostawało 5 na 9 osobników (56%). Różnica ta jest istotna statystycznie (p=0,013).

Przeprowadziliśmy również badanie na modelu szczurów z bakteriemią przy zastosowaniu dawki niewywołującej zgonów, w ramach którego zwierzętom podano nieśmiertelną dawkę (10⁷ CFU) MRSA (USA300-LAC) do żyły ogonowej. W celu zachowania bardziej realistycznego scenariusza klinicznego leczenie rozpoczęto po 14 dniach po wprowadzeniu modelu. ALS-4 podawano doustnie dwa razy dziennie w dawce 10 mg/kg na zwierzę (N=8). Nieleczona grupa kontrolna otrzymywała jałowy roztwór podłoża (N=8). Po 7 dniach leczenia kandydatem ALS-4 od zwierząt pobrano próbki z nerek i oznaczono miana bakterii. Zaobserwowano, że przyjmowanie ALS-4 zmniejszyło obciążenie bakteryjne o 99,5%, tj. z 63096±18 CFU/g w grupie kontrolnej do 316±49 CFU/g w grupie leczonej ALS-4. Różnica ta jest istotna statystycznie (p=0,01).

Kandydat ALS-4 skutecznie zahamował produkcję stafyloksantyny w przypadku 11 szczepów gronkowca złocistego, w tym 5 szczepów gronkowca wrażliwego na metycylinę (MSSA): SH1000, HG003, USA300-JE2, Newman i ATCC29213, gdzie IC₅₀ wynosi odpowiednio 70,5±6nM, 54,4±4nM, 37,7±4nM, 23,7±1nM, i 30,02±5nM, 5 szczepów gronkowca opornego na metycylinę (MRSA): USA300, USA300-3, USA300-LAC, ST239III i COL, gdzie IC₅₀ wynosi odpowiednio 30,8±5nM, 42,8±6nM, 43,6±5nM, 16,3±8nM i 0,9±1nM, a także 1 szczepu gronkowca ze zmniejszoną wrażliwością na działanie wankomycyny (VISA): Mu3, gdzie IC₅₀ wynosi 2,6±1nM.

Uzyskane przez nas wyniki wskazują, że hamując produkcję stafyloksantyny, ALS-4 zwiększa podatność S. aureus (w tym MRSA) na stres oksydacyjny. Podczas testu zliczania kolonii przy użyciu nadtlenku wodoru stwierdzono, że po dodaniu 1,5% H₂O₂ kandydat ALS-4 dodatkowo obniżył CFU o 93,5%, tj. z 61600±6437 CFU/ml w grupie kontrolnej do 4000±230 CFU/ml w grupie leczonej ALS-4. Różnica ta jest istotna statystycznie (p=0,003).

Na potrzeby badania służącego określeniu prawdopodobieństwa wystąpienia w przypadku ALS-4 oporności antybiotykowej S. aureus przy założeniu długotrwałego stosowania szczep USA300-LAC hodowano w 3 różnych warunkach przez 10 dni. W grupie leczonej włączono 1 µM ALS-4; w grupie kontrolnej dodatniej włączono 0,12 µg/mL klindamycyny i 16 µg/mL erytromycyny w dniach od 1 do 4, po czym zaprzestano podawania klindamycyny; zaś w grupie kontrolnej ujemnej włączono dimetylosulfotlenek (DMSO). W dniu jedenastym bakterie zebrano, a następnie poddano hodowli przez 16 godz. w celu określenia minimalnego stężenia hamującego klindamycyny. Stwierdzono, że długotrwałe stosowanie ALS-4 lub DMSO nie wpływa na wartość minimalnego stężenia hamującego klindamycyny (0,12 µg/mL), podczas gdy długotrwałe przyjmowanie klindamycyny i erytromycyny prowadzi do szybkiego wystąpienia oporności antybiotykowej przy wzroście minimalnego stężenia hamującego z 0,12 µg/mL do ponad 5 µg/mL.

Na podstawie przeprowadzonych przez nas badań zakładamy niskie prawdopodobieństwo wystąpienia lekooporności w przypadku ALS-4, ponieważ nie jest to środek o działaniu bakteriobójczym. Badania zahamowania wzrostu prowadzono na różnych szczepach S. aureus i innych bakteriach, w tym na 3 szczepach MSSA (ATCC29212, SH1000 i HG003), 1 szczepie MRSA (USA300), 1 szczepie VISA (ATCC700698 Mu3) oraz 6 innych bakteriach (E. coli, A. baumannii, S. cerevisiae, B. subtilis, E. faecalis i K. pneumoniae). W przypadku żadnego z tych szczepów nie zaobserwowano efektu w postaci zahamowania wzrostu przy najwyższym badanym stężeniu ALS-4 (250uM). Podsumowując, ALS-4 nie wykazuje bezpośredniego działania bakteriostatycznego i bakteriobójczego względem licznych szczepów bakterii, co znacznie zmniejsza ryzyko wystąpienia lekooporności.

Przeanalizowaliśmy również potencjalny wpływ ALS-4 na działanie wankomycyny, która stanowi antybiotyk pierwszego wyboru w leczeniu infekcji wywołanych przez MRSA. Badanie objęło 8 różnych szczepów S. aureus (USA300 FPR3757, USA300-3, USA300-LAC, USA300-JE2, Mu3, HG003, ATCC29213 i kliniczny izolat ST239III). Uzyskane przez nas dane wskazują, że stężenie ALS-4 poniżej 25 μM ALS-4 nie wpłynęło w żaden sposób na minimalne stężenie hamujące wankomycyny. Uważamy zatem, że ALS-4 pozostaje bez wpływu na działanie wankomycyny.

Ponadto, w porównaniu z antybiotykami pierwszego wyboru stosowanymi obecnie w leczeniu infekcji wywołanych przez S. aureus, takimi jak wankomycyna czy daptomycyna, które podawane są zwykle dożylnie (z wyjątkiem doustnego podania wankomycyny w leczeniu zakażenia jelitowego wywołanego przez Clostridium difficile oraz zapalenia jelita cienkiego i okrężnicy wywołanego przez gronkowca), podawana doustnie substancja czynna posiada większy potencjał, jeśli chodzi o udział w rynku, znajdując zastosowanie w warunkach ambulatoryjnych, ale być może również w działaniach profilaktycznych.

Dane dotyczące toksyczności w ramach dobrej praktyki laboratoryjnej

Kandydat ALS-4 jest obecnie poddawany badaniom eksperymentalnym IND i na chwilę obecną posiada korzystny profil bezpieczeństwa. Jak wynika z naszej poprzedniej informacji prasowej z 9 września 2019 r., ALS-4 nie wykazał mutagenności w testach Amesa przeprowadzonych w warunkach in vitro. Wyniki naszych ostatnich badań mikrojądrowych przeprowadzonych w warunkach in vitro również wskazują, iż ALS-4 nie jest genotoksyczny, co potwierdza jego niemutagenny charakter. Ponadto, w oparciu o wyniki badania inhibicji kanału hERG przeprowadzonego w warunkach in vitro, prognozuje się, że ryzyko wydłużenia odstępu QT w związku z przyjmowaniem ALS-4 będzie niskie.

Więcej informacji ogólnych można znaleźć na stronie: http://ir.aptorumgroup.com/static-files/bcf77574-7bd6-4b9d-8110-d53837238f16

Więcej informacji technicznych można znaleźć na stronie: http://ir.aptorumgroup.com/static-files/66346f79-7a03-474a-89be-0eaafaa00d9d

Aptorum Group Limited

Aptorum Group Limited (Nasdaq: APM) jest firmą farmaceutyczną, która zajmuje się opracowywaniem i komercjalizacją szerokiej gamy technologii terapeutycznych i diagnostycznych, aby wychodzić naprzeciw dotychczas nierozwiązanym problemom medycznym. Aptorum Group realizuje projekty terapeutyczne w dziedzinie chorób rzadkich, chorób zakaźnych, chorób metabolicznych i innych obszarów chorobowych.

Więcej informacji o Aptorum Group Limited można znaleźć na stronie: www.aptorumgroup.com.

Wyłączenie odpowiedzialności i wypowiedzi prognozujące

Niniejsza informacja prasowa zawiera stwierdzenia dotyczące Aptorum Group Limited oraz oczekiwań, planów i perspektyw spółki, które stanowią wypowiedzi prognozujące w rozumieniu ustawy o reformie przepisów procesowych dotyczących papierów wartościowych (ang. Private Securities Litigation Reform Act) z 1995 roku. W tym celu wszelkie wypowiedzi zawarte w niniejszej informacji, które nie stanowią stwierdzeń faktów historycznych, należy traktować jako wypowiedzi prognozujące. Stwierdzenia te mogą zawierać słowa „może”, „powinno”, „przewiduje”, „planuje”, „oczekuje”, „mogłoby”, „zamierza”, „cel”, „prognozuje”, „rozważa”, „uważa”, „szacuje”, „potencjalny” lub „kontynuuje”, w tym również poprzedzone przeczeniem albo inne podobne wyrażenia. Aptorum Group w dużej mierze opiera wypowiedzi prognozujące, w tym wypowiedzi dotyczące planowanych terminów składania wniosków i prowadzenia badań klinicznych, na bieżących oczekiwaniach i przewidywaniach dotyczących przyszłych zdarzeń i trendów, które mogą wpłynąć na jej działalność, kondycję finansową i wyniki. Wypowiedzi prognozujące dotyczą wyłącznie stanu na dzień publikacji niniejszej informacji prasowej, są uzależnione od różnych założeń i obciążone różnego rodzaju ryzykiem i niepewnością, w tym ryzykiem związanym z ogłoszonymi zmianami zarządzania i organizacyjnymi, z ciągłością zatrudnienia i dostępnością kluczowego personelu, możliwością poszerzania asortymentu produktów poprzez oferowanie dodatkowych produktów skierowanych do nowych segmentów konsumentów, przewidywanymi strategiami wzrostu spółki, przewidywanymi trendami i wyzwaniami w branży oraz oczekiwaniami dotyczącymi łańcucha dostaw oraz jego stabilnością, a także ryzykiem opisanym bardziej szczegółowo w formularzu 20-F złożonym przez Aptorum Group i innych dokumentach, jakie Aptorum Group przedłoży amerykańskiej Komisji Papierów Wartościowych i Giełd. Tym samym przewidywania zawarte w wypowiedziach prognozujących mogą ulec zmianie. Aptorum Group nie jest zobowiązana do aktualizacji wypowiedzi prognozujących zawartych w niniejszej informacji prasowej w związku z pojawieniem się nowych informacji, przyszłymi zdarzeniami lub z innego powodu.

[1] mBio 2017 8(5): e01224-17
[2] Microbiol Spectr. 2019 marzec;7(2)
[3] Clin Infect Dis. 27 listopada 2019;69(12):2112-2118

Oficjalną, obowiązującą wersję niniejszego zawiadomienia stanowi tekst oryginalny sporządzony w języku źródłowym. Tekst tłumaczenia służy wyłącznie celom orientacyjnym, został sporządzony wyłącznie dla celów ułatwienia zrozumienia zawiadomienia i należy interpretować go w odniesieniu do tekstu źródłowego, który jest jedyną wersją mającą skutki prawne.