SEATTLE--(BUSINESS WIRE)--
Un nuovo studio pubblicato sulla rivista Blood dimostra che il valore negativo della malattia minima residua (MMR) misurata attraverso la piattaforma di sequenziamento di Adaptive Biotechnologies è un indicatore predittivo importante nel mieloma multiplo
Adaptive Biotechnologies ha annunciato che il 24 settembre 2018 Blood, rivista della American Society of Hematology, ha pubblicato online un'analisi dei campioni di pazienti coinvolti nel trial clinico Intergroupe Francophone du Myéloma (IFM) del 2009. L'analisi conferma l’utilità del valore della malattia minima residua (MMR) quale indicatore predittivo nel mieloma multiplo (MM) quando questo viene misurato attraverso la piattaforma di sequenziamento di nuova generazione (next-generation sequencing, NGS) altamente sensibile di Adaptive per rilevare la presenza della malattia prima e dopo la terapia di mantenimento.
L'analisi ha valutato l'impatto di una MMR negativa sulla sopravvivenza libera da progressione (PFS) e sulla sopravvivenza globale (OS), e ha dimostrato che la MMR possiede un valore prognostico sia per la PFS sia per la OS. La valutazione approfondita ottenuta attraverso il test di negatività della MMR - definita nell'analisi come meno di una cellula mielomatosa su 1 milione di cellule sane (ovvero 10-6) - si è dimostrata il fattore prognostico più valido per quanto riguarda la PFS, a prescindere dalla terapia, dalle considerazioni citogenetiche (fattori di rischio) o dallo stadio della malattia. Il raggiungimento e il mantenimento di una MMR negativa, indipendentemente dalla terapia, si sono tradotti in una PFS e una OS significativamente superiori rispetto ai pazienti rimasti MMR-positivi.1
Il mieloma è un tumore incurabile delle plasmacellule presenti nel midollo osseo. Si tratta della seconda forma più comune di tumore del sangue che colpisce con un’incidenza più alta di 1,5 fra gli uomini rispetto alle donne.
Per malattia minima residua si intende una piccola quantità di cellule tumorali che possono rimanere nel corpo del paziente dopo la terapia, che spesso non causano alcun segno o sintomo ma, in realtà possono portare a una recidiva della malattia. Queste cellule tumorali residue possono essere presenti a livelli molto bassi e la loro identificazione richiede l'uso di test altamente sensibili. Anche quantità piccolissime di MMR durante e dopo il trattamento possono influire in misura considerevole sul successo della terapia e sui risultati per i pazienti.
Un test è in grado di stabilire in modo affidabile la presenza e la quantità di MMR, anche a livelli estremamente ridotti, e può essere utilizzato sia nei trial sia in ambito clinico per predirne gli esiti, indirizzare la gestione del paziente e migliorarne le cure.
"L'analisi condotta nell'ambito dello studio IFM 2009 dimostra che la MMR è l'indicatore prognostico più importante nelle sperimentazioni cliniche sul mieloma, quando questa viene misurata attraverso un test di nuova generazione NGS per la MMR altamente sensibile", afferma il Prof. Hervé Avet-Loiseau, Direttore del Laboratorio di genomica per il mieloma della University Cancer Center di Tolosa e autore co-corrispondente dello studio. "Nello studio, i pazienti con malattia minima residua negativa misurata con il test NGS, che è in grado di rilevare una singola cellula mielomatosa su 1 milione di cellule sane, hanno avuto esiti clinici migliori, a prescindere dalla terapia, dai fattori di rischio o dallo stadio della malattia. Poiché i pazienti MMR-negativi possono comunque accusare una recidiva, questi risultati dimostrano l'importanza di una valutazione precoce, già al momento della diagnosi, e del monitoraggio continuo durante il trattamento e la remissione; suggeriscono inoltre che questo approccio potrebbe essere utilizzato per fissare nuove strategie terapeutiche negli studi clinici futuri”.
Risultati dello studio
Lo studio IFM 2009 ha analizzato la relazione tra lo stato della MMR, la OS e la PFS in due diversi bracci di trattamento. Nell'analisi pubblicata sulla rivista Blood, un sottogruppo di pazienti (N= 224) è stato valutato utilizzando il test NGS per la MMR prima del mantenimento, mentre 183 pazienti sono stati valutati dopo il mantenimento. Il DNA estratto da campioni di midollo osseo congelato è stato sequenziato usando una prima versione del test NGS per la MMR di Adaptive sviluppata da Sequenta Inc., che Adaptive Biotechnologies ha acquisito nel gennaio del 2015. Dall'acquisizione, Adaptive ha incorporato le tecnologie combinate nel suo test per la rilevazione della MMR noto come clonoSEQ ®.
Valori negativi della MMR sono stati associati a una PFS prolungata prima (P <0,001) e dopo il completamento (P <0,001) della terapia di mantenimento, dimostrando che il test NGS per la MMR è altamente predittivo degli esiti clinici. La PFS è risultata significativamente superiore nei pazienti che hanno raggiunto e mantenuto la negatività della MMR (<10-6) rispetto ai pazienti che erano MMR-positivi (P <0,001). Il rischio di progressione era di quasi due volte superiore nei pazienti con un livello di MMR di 10-6-10 -5 rispetto ai pazienti MMR-negativi (<10-6) all'inizio della terapia di mantenimento (RR = 1,94; IC del 95%: da 1,03 a 3,63; P = 0,04) ed era di quasi tre volte superiore quando la MMR veniva rilevata al termine della terapia di mantenimento (RR=2,81; IC del 95%: da 1,50 a 5,24; P=0,001).
Anche la sopravvivenza globale è risultata significativamente superiore nei pazienti MMR-negativi rispetto ai pazienti MMR-positivi. La sopravvivenza globale a 4 anni dall'inizio della terapia di mantenimento è risultata pari al 94% per i pazienti MMR-negativi e al 79% per quelli MMR-positivi (RR=0,24; IC del 95%: da 0,11 a 0,54; P=0,001). La sopravvivenza globale a 3 anni dal completamento della terapia di mantenimento è risultata pari al 96% per i pazienti MMR-negativi e all'86% per i pazienti MMR-positivi (RR = 0,26; IC del 95%: da 0,10 a 0,68; P = 0,008). La PFS e la OS erano significativamente superiori per i pazienti che avevano raggiunto la negatività della MMR o erano diventati MMR-negativi al termine della terapia di mantenimento, indicando quindi la necessità di misurare, in ambito clinico, il valore della MMR nel corso del tempo (P <0,001; P
Nel trial IFM 2009, la MMR è stata anche valutata per mezzo della citometria a flusso multiparametrica convenzionale, in grado di rilevare una cellula mielomatosa su 10.000 cellule sane (10-4). I risultati della citometria a flusso sono stati precedentemente pubblicati nella rivista New England Journal of Medicine2. Dei 233 pazienti che erano stati precedentemente identificati come MMR-negativi nella sperimentazione IMF 2009 in base ai risultati della citometria a flusso multiparametrica, 113 pazienti (48%) sono risultati MMR-positivi usando il test NGS per la MMR.
"L'analisi condotta nello studio IFM 2009 sottolinea la necessità di un test NGS per la MMR altamente sensibile, accurato e affidabile che sia in grado di rilevare e monitorare il carico della malattia durante l'intero percorso di cura. Questo studio consolida ulteriormente le evidenze a favore della MMR quale endpoint critico che andrebbe regolarmente incluso negli studi e nella pratica clinica per assicurare ai pazienti i migliori esiti possibili", commenta Charles Sang, Senior Vice President Diagnostics di Adaptive Biotechnologies. "Adaptive conferma il suo impegno per fornire ai medici e ai pazienti un test NGS per la MMR valido, specifico, che risponde agli standard normativi e che può essere utilizzato per valutare il carico della malattia e indirizzare le strategie di gestione terapeutica dei pazienti affetti da mieloma multiplo”.
Anche la Food and Drug Administration (FDA) e la European Medicines Agency (EMA) stanno valutando la malattia minima residua quale endpoint primario o surrogato nel mieloma multiplo e in altre neoplasie linfoidi. L'esame e la recente approvazione da parte dell'FDA di farmaci in cui la MMR è inclusa come endpoint clinico, e l'inclusione della MMR per la leucemia linfoblastica acuta (LLA) nell'elenco di endpoint surrogati pubblicato di recente, dimostrano l'utilità clinica della MMR e confermano la necessità di test NGS per la MMR accurati e standardizzati.3,4
La piattaforma di Adaptive impiega il sequenziamento di nuova generazione (NGS) per la precisa identificazione e monitoraggio della MMR nei pazienti, durante il trattamento e la remissione, con una sensibilità significativa. La determinazione del valore della MMR con una sensibilità molto elevata può aiutare i medici a gestire in maniera più efficace il mieloma multiplo e altre neoplasie linfoidi.
Informazioni sulla malattia minima residua
La malattia minima residua (MMR), chiamata anche malattia residua misurabile, si riferisce alle cellule tumorali presenti nel corpo di pazienti affetti da linfomi anche dopo il trattamento. Queste cellule possono essere presenti a livelli non rilevabili da tecniche morfologiche tradizionali, dall'esame microscopico del sangue o dalla biopsia del midollo osseo o linfonodale.
I medici usano il valore della MMR per rilevare e monitorare il carico della malattia nei pazienti e decidere il percorso terapeutico. Le linee guida per la pratica clinica5,6 raccomandano di valutare la MMR più volte durante il trattamento e il mantenimento nei pazienti affetti da mieloma multiplo e da leucemia linfoblastica acuta (LLA), e includono il sequenziamento di nuova generazione (NGS) quale metodo di valutazione raccomandato. Il valore prognostico della MMR è stato comprovato in relazione a diversi linfomi. 7,8 Da alcuni studi è emerso che anche piccole quantità della malattia minima residua sono molto significative ai fini della previsione degli esiti clinici a lungo termine per il paziente.1, 9,10,11,12 Occorrono, pertanto, delle tecnologie molecolari standardizzate altamente sensibili per la rilevazione affidabile della MMR.
La misurazione della MMR viene attualmente valutata quale strumento per misurare l'efficacia dei farmaci nei trial, e potrebbe potenzialmente accelerare l'approvazione di terapie emergenti.13
Informazioni sullo studio IFM 2009
I dati clinici più recenti derivati dallo studio IMF 2009 sono stati pubblicati nel numero del 6 aprile 2017 della rivista New England Journal of Medicine (N Eng J Med; 376: 1311-20). Lo studio ha valutato gli effetti del trapianto in pazienti con diagnosi recente di mieloma di età inferiore ai 66 anni, trattati con lenalidomide, bortezomib e desametasone (RVD). L'endpoint primario era costituito dalla sopravvivenza libera da progressione (PFS). Gli endpoint secondari comprendevano la valutazione della sopravvivenza globale (OS) e della malattia minima residua attraverso la citometria a flusso multiparametrica convenzionale (una cellula mielomatosa in 10.000 cellule sane o 10-4). Il test NGS per la MMR non era disponibile all'epoca dell'avvio dello studio nel 2008. I dettagli relativi alla valutazione della MMR mediante citometria a flusso multiparametrica sono stati precedentemente pubblicati.2
Informazioni sul test clonoSEQ®
Il test clonoSEQ® di Adaptive Biotechnologies consente ai medici di utilizzare un metodo di rilevazione della malattia residua minima/misurabile (MMR) basato sul sequenziamento molecolare di nuova generazione. Il test clonoSEQ rileva e quantifica le sequenze di DNA rinvenute nelle cellule tumorali maligne che possono essere monitorate durante l'intero trattamento. Questo potente test permette di misurare in maniera efficace e accurata il carico della malattia, consentendo ai medici di impostare il percorso terapeutico a lungo termine.
Il test clonoSEQ® è regolato dalla legge statunitense dell'emendamento in materia di miglioramento dei laboratori clinici (Clinical Laboratory Improvement Amendments, CLIA) e non è stato approvato o autorizzato dall'FDA. Il test va usato solo tenendo conto di tutte le informazioni disponibili e non deve essere usato come l'unico fattore decisivo per indirizzare le cure da prestare al paziente. I risultati possono variare. Possono verificarsi falsi positivi o falsi negativi per vari motivi, tra cui, a titolo esemplificativo e non limitativo: scambio accidentale dei campioni, errata identificazione, contaminazione, fattori tecnici e/o biologici.
Informazioni su Adaptive Biotechnologies
Adaptive Biotechnologies è un’azienda leader e all’avanguardia nel combinare il sequenziamento di nuova generazione (NGS) alla bioinformatica al fine di profilare i recettori dei linfociti T e B. Adaptive mette a disposizione di ricercatori e clinici in tutto il mondo l'accuratezza e la sensibilità della sua piattaforma di immuno-sequenziamento per promuovere attività di ricerca all'avanguardia sul cancro e su altre malattie immunomediate. Adaptive converte inoltre le scoperte derivate dall'immuno-sequenziamento in applicazioni di diagnostica clinica e per lo sviluppo di terapie avanzate per i pazienti. Per ulteriori informazioni, visitare adaptivebiotech.com.
Herve Avet-Loiseau agisce in qualità di consulente per Adaptive Biotechnologies.
Riferimenti bibliografici
1 Perrot A, et al. Blood. 2018: blood-2018-06-858613. Adaptive Biotechnologies ha fornito sostegno finanziario per questo studio.
2 Attal M, et al. N Engl J Med. 2017;376(14):1311-1320.
3Informazioni esaustive sulla prescrizione di BLINCYTO (blinatumomab). Tratte in data 26 settembre 2018 da: https://pi.amgen.com/~/media/amgen/repositorysites/pi-amgen-com/blincyto/blincyto_pi_hcp_english.pdf
4 Informazioni esaustive sulla prescrizione di DARZALEX (daratumumab). Tratte in data 26 settembre 2018 da: http://www.janssenlabels.com/package-insert/product-monograph/prescribing-information/DARZALEX-pi.pdf
5 Linee guida per la pratica clinica in oncologia per il mieloma multiplo dell'NCCN (NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology for Multiple Myeloma). V.3.2018.
6 Linee guida per la pratica clinica in oncologia dell'NCCN: leucemia linfoblastica acuta (NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Acute Lymphoblastic Leukemia). Versione 1.2018.
7 Wu, D, et al. Clin Cancer Res. 201:20(17):4540-9.
8 Korde N, et al. JAMA Oncol. 2015:1(6):746-54.
9 Dimopoulos MA, et al. N Engl J Med. 2016;375:1319-1331.
10 Pulsipher M, et al. Blood. 2015;125(22):3501-8. Adaptive Biotechnologies ha fornito sostegno finanziario per questo studio.
11 Mannis GN, et al. Biol Blood Marrow Transplant. 2016; 22:1030-1036. Adaptive Biotechnologies ha fornito sostegno finanziario per questo studio.
12 Logan AC, et al. Biol Blood Marrow Transplant. 2014;20(9):1307-13. Adaptive Biotechnologies ha fornito sostegno finanziario per questo studio. Il medico ha percepito un compenso per partecipare a riunioni consultive sponsorizzate da Adaptive.
13 Avet-Loiseau H. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2016; 35e425-30.
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