SUMMIT, NJ--(BUSINESS WIRE)--Celgene Corporation (NASDAQ: CELG) anunció hoy los resultados del estudio OPTIMISMM, un ensayo clínico fase III, internacional, aleatorizado, abierto, de la triple combinación de IMNOVID® (pomalidomida), bortezomib y dexametasona en pacientes con mieloma múltiple recividante o refractario (MMRR) que habían recibido al menos un tratamiento previo que incluía lenalidomida. Los resultados se presentaron en la 54ª reunión científica anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) en Chicago, Illinois, del 1 al 5 de junio de 2018.
OPTIMISMM evaluó la eficacia y la seguridad de IMNOVID (pomalidomida) más bortezomib y dosis bajas de dexametasona (PVd) frente a bortezomib y dosis bajas de dexametasona (Vd) en pacientes con RRMM precoz (1-3 líneas previas de tratamiento). Es el único ensayo fase III que presenta resultados de una triple combinación en pacientes que han recibido terapia anterior con lenalidomida. Con lenalidomida convirtiéndose en un estándar de tratamiento en primera línea, esto representa una población de pacientes para la cual existe una creciente necesidad médica no cubierta.
Un análisis de los resultados demostró que el tratamiento con PVd dio como resultado una supervivencia libre de progresión (SLP) significativamente mejorada y una respuesta más temprana, más profunda y más duradera en estos pacientes en comparación con el tratamiento con Vd. El estudio, que incluyó un alto porcentaje de pacientes refractarios a la lenalidomida (71% en el brazo de PVd, 69% en el brazo de Vd), alcanzó su objetivo primario de SLP. Los pacientes que recibieron PVd lograron una SLP más larga estadísticamente significativa que aquellos en el grupo de tratamiento con Vd (11,20 meses vs. 7,10 meses, respectivamente [P = <0,0001, HR 0,61; IC del 95%: (0,49-0.77)]), reduciendo el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en un 39% en el brazo PVd. El beneficio de SLP se observó en los siguientes subgrupos de pacientes: LEN-refractario, LEN-no refractario, exposición previa a IP o citogenética de alto riesgo. La tasa de respuesta global (ORR), uno de los objetivos secundarios del estudio, también fue significativamente mayor en el grupo de tratamiento con PVd, en comparación con aquellos que recibieron Vd (82,2% frente a 50,0%, p <0,001). Además, el tiempo de respuesta al tratamiento fue menor en el brazo PVd (0.9 meses PVd vs. 1.4 meses Vd), la proporción de respuestas completas fue mayor en el brazo PVd (15.7% PVd vs. 4.0% Vd) y los pacientes que recibieron PVd presentaron una mayor duración de respuesta que aquellos en el brazo de Vd (13.7 meses PVd vs. 10.9 meses Vd.)
En un análisis exploratorio de subgrupos, los pacientes que habían recibido una línea de tratamiento previa presentan una SLP más prolongada (20,73 meses en el grupo PVd (n = 40) frente a 11,63 meses en el brazo Vd (n = 41)) y mayor ORR (90,1% en el brazo PVd vs 54.8% en el brazo Vd) con una reducción del 46% de riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en el brazo de tratamiento PVd en comparación con Vd. Otros objetivos secundarios incluyen la supervivencia global y la seguridad.
"En el entorno de la recaída temprana, sigue habiendo una necesidad de una comprensión más profunda de las posibles opciones de tratamiento, y en particular para los pacientes que han recibido terapia previa con lenalidomida. Estos son los primeros hallazgos clínicos en un estudio fase III que indican una mejora significativa y clínicamente relevante de la supervivencia libre de progresión en pacientes que previamente recibieron lenalidomida, la mayoría de los cuales son refractarios a lenalidomida", dijo el Dr. Paul Richardson, Líder del Programa Clínico y Director de Investigación Clínica del Centro de Mieloma Multiple Jerome Lipper, Departamento de Oncología Médica, Instituto del cáncer Dana-Farber
Los eventos adversos Grado 3/4 emergentes de tratamiento (TEAE) más comunes fueron neutropenia (PVd: 42% vs. Vd: 9%), infecciones (PVd: 31% vs. Vd: 18%) y trombocitopenia (PVd: 27% vs. Vd: 29%.) Las tasas de trombosis venosa profunda grado 3 o 4 en los grupos PVd vs. Vd fueron 0.7% vs. 0.4% y las tasas de embolismo pulmonar grado 3 o 4 en PVd vs. Vd fueron 4.0% vs. 0.4%. Ningún evento fue mortal. Las segundas neoplasias primarias ocurrieron en 3.2% (2.7 por 100 años-persona) de pacientes tratados con PVd y 1.5% (1.2 por 100 años-persona) de pacientes tratados con Vd. La razón más común para la interrupción del tratamiento fue la progresión de la enfermedad.
"Los resultados del ensayo OPTIMISMM continúan reforzando nuestra creciente investigación sobre regímenes de combinación que tienen como base imprescindible terapias IMiD®", dijo Nadim Ahmed, presidente de hematología y oncología de Celgene. "Estamos entusiasmados con los hallazgos, ya que ilustran el potencial de un triple régimen basado en pomalidomida para ser utilizado cuanto antes en el curso del tratamiento. El estudio también incluyó pacientes que recibieron PVd inmediatamente después de la progresión a un tratamiento previo con lenalidomida, una población de pacientes en crecimiento y clínicamente relevante para la cual no había datos de estudios fase III disponibles hasta ahora ".
Pomalidomida más dexametasona en combinación con bortezomib no está aprobado en ningún país para ningún uso.
ACERCA DE OPTIMISMM
OPTIMISMM es el primer ensayo fase III que compara la eficacia y seguridad de PVd vs. Vd como terapia de tratamiento temprano en pacientes con MMRR (con 1-3 líneas de tratamiento previas) y exposición previa a lenalidomida (LEN), incluidos pacientes LEN-refractarios. Este estudio fue un ensayo clínico fase III, aleatorizado, multicéntrico, internacional, para comparar la eficacia y la seguridad de un régimen de tratamiento con IMNOVID (pomalidomida), bortezomib y dosis bajas de dexametasona (PVd) frente a un régimen de tratamiento de bortezomib y dosis bajas de dexametasona (Vd) en pacientes con mieloma múltiple refractario o en recaída.
Este estudio global evaluó a 559 pacientes con mieloma múltiple refractario o en recaída que habían recibido hasta tres líneas previas de tratamiento, incluidos dos o más ciclos de tratamiento con lenalidomida, que tenían una puntuación ECOG de PS ≤ 2. Se permitia el tratamiento previo con bortezomib, excepto si los pacientes habían progresado mientras recibían un régimen que contenía 1.3 mg / m2 de bortezomib dos veces a la semana. Los pacientes se estratificaron en el momento de la aleatorización según edad (≤ 75 años vs 75 años), el número de regímenes antimieloma previos (1 vs.> 1) y los niveles de β2-microglobulina (<3.5 mg/L vs ≥ 3.5 a ≤ 5.5 mg/L vs> 5.5 mg/L). La mediana de edad de los pacientes fue de 67 años en el grupo PVd y de 68 años en el grupo Vd.
Los pacientes fueron aleatorizados 1: 1 para recibir PVd o Vd. En ciclos de 21 días, los pacientes recibieron IMNOVID 4 mg/d los días 1-14 (brazo PVd solamente); bortezomib 1.3 mg /m2 en los días 1, 4, 8 y 11 de los ciclos 1-8 y en los días 1 y 8 de los ciclos 9 y siguientes; y dexametasona 20 mg / día (10 mg si tiene una edad> 75 años) en los días de y tras el tratamiento con bortezomib.
Acerca de IMNOVID
Indicación
IMNOVID® (pomalidomida) es un análogo de talidomida indicado, en combinación con dexametasona, para pacientes con mieloma múltiple que han recibido al menos dos terapias previas que incluyan lenalidomida y un inhibidor del proteosoma y hayan demostrado progresión de la enfermedad durante o dentro de los 60 días tras la finalización del último tratamiento.
Información de Seguridad Importante
ADVERTENCIA: TOXICIDAD EMBRIONARIO-FETAL Y TROMBOEMBOLISMO VENOSO Y ARTERIAL
Toxicidad embrio-fetal
• IMNOVID está contraindicado en el embarazo. IMNOVID es un análogo de talidomida. La talidomida es un conocido teratógeno humano que causa graves defectos de nacimiento o muerte embriofetal. En mujeres con capacidad de gestación obtenga 2 pruebas de embarazo negativas antes de comenzar el tratamiento con IMNOVID.
• Las mujeres con capacidad de gestación deben usar 2 métodos de anticoncepción o abstenerse continuamente de tener relaciones heterosexuales durante y hasta 4 semanas después de suspender el tratamiento con IMNOVID.
Tromboembolismo venoso y arterial
• La trombosis venosa profunda (TVP), el embolismo pulmonar (EP), el infarto de miocardio y el accidente cerebrovascular se producen en pacientes con mieloma múltiple tratados con IMNOVID. Se utilizaron medidas antitrombóticas profilácticas en ensayos clínicos. Se recomienda tromboprofilaxis, y la elección del tratamiento debe basarse en la evaluación de los factores de riesgo subyacentes del paciente.
CONTRAINDICACIONES
• Embarazo: IMNOVID puede causar daño fetal y está contraindicado en mujeres embarazadas. Si se utiliza IMNOVID durante el embarazo o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, la paciente debe ser informada del posible riesgo para el feto.
ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES
• Toxicidad embriofetal y mujeres con capacidad de gestación: consulte las ADVERTENCIAS en el recuadro
- Varones: Pomalidomida está presente en el semen de los pacientes que reciben el fármaco Los varones siempre deben usar un condón de látex o sintético durante cualquier contacto sexual con mujeres con capacidad reproductiva mientras toman POMALYST y hasta 4 semanas después de suspender IMNOVID, incluso si se han sometido a una vasectomía exitosa. Los varones no deben donar esperma.
-Donación de sangre: los pacientes no deben donar sangre durante el tratamiento con IMNOVID y durante 4 semanas después de la interrupción del tratamiento con IMNOVID porque la sangre podría ser administrada a una paciente embarazada cuyo feto no debe estar expuesto a IMNOVID.
• Programa POMALYST REMS®: vea las ADVERTENCIAS en el recuadro
-Prescriptores y farmacias deben certificar haber realizado el REMS de POMALYST inscribiéndose y cumpliendo con los requisitos de REMS; las farmacias solo deben dispensar a los pacientes que están autorizados para recibir IMNOVID. Los pacientes deben firmar un formulario de consentimiento informado y cumplir con los requisitos de REMS; las pacientes mujeres con capacidad de gestación que no estén embarazadas deben cumplir con las pruebas de embarazo y los requisitos de anticoncepción y los varones deben cumplir con los requisitos de anticoncepción.
-Más información sobre el programa POMALYST REMS está disponible en www.CelgeneRiskManagement.com o por teléfono al 1-888-423-5436.
• Tromboembolismo venoso y arterial: ver ADVERTENCIAS en el recuadro. Los pacientes con factores de riesgo conocidos, incluida una trombosis previa, pueden tener un mayor riesgo, y se deben tomar medidas para tratar de minimizar todos los factores modificables (por ejemplo, hiperlipidemia, hipertensión, tabaquismo). Se recomienda la tromboprofilaxis, y la elección del tratamiento debe basarse en la evaluación de los factores de riesgo subyacentes del paciente.
• Aumento de la mortalidad con Pembrolizumab: en ensayos clínicos en pacientes con mieloma múltiple, la adición de pembrolizumab a un análogo de la talidomida más dexametasona provocó un aumento de la mortalidad. No se recomienda el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple con un anticuerpo anti PD-1 o PD-L1 en combinación con un análogo de la talidomida más dexametasona fuera de ensayos clínicos controlados.
• Toxicidad hematológica: la neutropenia (46%) fue la reacción adversa de grado 3/4 notificada con más frecuencia en pacientes que tomaron IMNOVID en ensayos clínicos, seguido de anemia y trombocitopenia. Haga un control completo de los recuentos sanguíneos semanalmente durante las primeras 8 semanas y mensualmente a partir de entonces. Los pacientes pueden requerir interrupción y / o modificación de la dosis.
• Hepatotoxicidad: se ha producido insuficiencia hepática, incluidos casos mortales, en pacientes tratados con IMNOVID. También se han observado niveles elevados de alanina aminotransferasa y bilirrubina en pacientes tratados con IMNOVID. Monitorice las pruebas de función hepática mensualmente. Pare IMNOVID si hay la elevación de las enzimas hepáticas. Después de regresar a los valores iniciales, se puede reintroducir el tratamiento con una dosis más baja.
• Reacciones cutáneas graves que incluyen reacciones de hipersensibilidad: se han notificado casos de angioedema y reacciones cutáneas graves, incluidos el síndrome de Stevens-Johnson (SJS), la necrólisis epidérmica tóxica (TEN) y la reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS). DRESS puede presentarse con una reacción cutánea (como erupción cutánea o dermatitis exfoliativa), eosinofilia, fiebre y / o linfadenopatía con complicaciones sistémicas como hepatitis, nefritis, neumonitis, miocarditis y / o pericarditis. Suspenda IMNOVID si angioedema, exfoliación de la piel, ampollas o cualquier otra reacción cutánea grave como SJS, TEN o DRESS, y no reanude la terapia.
• Mareos y desorientación: en pacientes que toman IMNOVID en ensayos clínicos, el 14% experimentaron mareos (1% Grado 3 o 4) y el 7% un estado de desorientación (3% Grado 3 o 4). Indique a los pacientes que eviten situaciones en las que el mareo o la desorientación puedan ser un problema y que no tomen otros medicamentos que puedan causar mareos o desorientación sin el asesoramiento médico adecuado.
• Neuropatía: el 18% de pacientes que tomaron IMNOVID en ensayos clínicos, experimentó neuropatía (2% Grado 3 en un ensayo) y el 12% neuropatía periférica.
• Segundas neoplasias primarias malignas: se han notificado casos de leucemia mieloide aguda en pacientes que recibieron IMNOVID como terapia de investigación fuera del mieloma múltiple.
• Síndrome de lisis tumoral (SLT): puede ocurrir SLT en pacientes tratados con IMNOVID. Los pacientes en riesgo son aquellos con una carga tumoral alta antes del tratamiento. Estos pacientes deben ser monitorizados de cerca y tomar las precauciones apropiadas.
REACCIONES ADVERSAS
Las reacciones adversas más frecuentes de IMNOVID (≥30%) incluyeron fatiga y astenia, neutropenia, anemia, estreñimiento, náuseas, diarrea, disnea, infecciones del tracto respiratorio superior, dolor de espalda y pirexia.
En el estudio fase III, casi todos los pacientes tratados con IMNOVID + dosis baja de dexametasona experimentaron al menos una reacción adversa (99%). Las reacciones adversas (≥ 15% del brazo de POMALYST y bajas dosis dex y ≥2% mayor que el brazo control) incluyeron neutropenia (51.3%), fatiga y astenia (46.7%), infección del tracto respiratorio superior (31%), trombocitopenia (29.7 %), pirexia (26.7%), disnea (25.3%), diarrea (22%), estreñimiento (21.7%), dolor de espalda (19.7%), tos (20%), neumonía (19.3%), dolor de huesos (18 %), edema periférico (17,3%), neuropatía periférica (17,3%), espasmos musculares (15,3%) y náuseas (15%). Las reacciones adversas de grado 3 o 4 (≥15% del brazo de POMALYST y bajas dosis dex y ≥2% mayor que el brazo control) incluyeron neutropenia (48.3%), trombocitopenia (22%) y neumonía (15.7%).
INTERACCIONES CON FÁRMACOS
Evite el uso concomitante de IMNOVID con inhibidores de CYP1A2. Considera tratamientos alternativos. Si se debe usar un inhibidor potente de CYP1A2, reduzca la dosis de IMNOVID en un 50%.
USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS
• Embarazo: ver ADVERTENCIAS en recuadro. Si ocurre un embarazo durante el tratamiento, suspenda inmediatamente el medicamento y remita a la paciente a un obstetra / ginecólogo con experiencia en toxicidad reproductiva para una evaluación y asesoramiento adicional. Existe un registro de exposición al embarazo con IMNOVID que monitoriza los efectos en mujeres expuestas a IMNOVID durante el embarazo, así como en las parejas femeninas de pacientes masculinos que están expuestos a IMNOVID. Este registro también se usa para comprender la causa de origen del embarazo. Informe cualquier sospecha de exposición fetal a IMNOVID a la FDA a través del programa MedWatch al 1-800-FDA-1088 y también a Celgene Corporation al 1-888-423-5436.
• Lactancia: no hay información respecto a la presencia de pomalidomida en la leche humana, los posibles efectos de IMNOVID en el niño lactante o los efectos de IMNOVID en la producción de leche. Pomalidomida fue excretada en leche de ratas lactantes. Debido a que muchos fármacos se excretan por la leche humana y debido a la posibilidad de reacciones adversas por IMNOVID en niños lactantes, aconseje a las mujeres que no amamanten durante el tratamiento con IMNOVID.
• Uso pediátrico: no se ha establecido en pacientes pediátricos la seguridad y la eficacia de IMNOVID.
• Uso geriátrico: no se requiere ajuste de dosis para IMNOVID según la edad. Los pacientes> 65 años de edad tenían más probabilidades que los pacientes ≤65 años de edad de experimentar neumonía.
• Insuficiencia renal: reduzca la dosis de IMNOVID en un 25% en pacientes con insuficiencia renal grave que requieran diálisis. Tome la dosis de IMNOVID después de la diálisis en los días de hemodiálisis.
• Insuficiencia hepática: reduzca la dosis de IMNOVID en un 25% en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada y en un 50% en pacientes con insuficiencia hepática grave.
• Consumo de tabaco: informe a los pacientes que fumar puede reducir la eficacia de IMNOVID. El consumo de cigarrillos reduce el AUC de la pomalidomida en un 32% debido a la inducción de CYP1A2.
Consulte la Información de prescripción completa, incluidas las ADVERTENCIAS del Recuadro.
Acerca de los fármacos inmunomoduladores de Celgene
Los medicamentos inmunomoduladores (IMiDs®) son pequeñas moléculas de propiedad exclusiva de Celgene, disponibles por vía oral para el tratamiento de algunos cánceres hematológicos. Hipotéticamente los fármacos IMiDs tienen múltiples mecanismos de acción. Se ha documentado que aumentan la activación y proliferación de las células T, y la proliferación de la citoquina IL-2 y la actividad de las células T CD8+ efectoras. También se ha descubierto que los IMiDs afectan a la estimulación y expresión de las células Natural Killer (NK), afectan al microambiente tumoral estimulando el sistema inmune para atacar a las células cancerosas y tienen un efecto tumoricida directo sobre las células cancerosas. Además de las propiedades inmunomoduladoras, los fármacos IMiDs parecen tener actividad tumoricida y antiangiogénica. La cartera de los IMiDs de Celgene se ha convertido en base esencial de la investigación del mieloma múltiple, con un número creciente de estudios que investigan estos fármacos como base de combinaciones en una gran variedad de estadios de la enfermedad.
Sobre Celgene
Celgene Corporation, con sede en Summit, Nueva Jersey, es una compañía biofarmacéutica global integral dedicada principalmente al descubrimiento, desarrollo y comercialización de terapias innovadoras para el tratamiento del cáncer y las enfermedades inflamatorias a través de soluciones de nueva generación en homeostasis de proteínas, inmunooncología, epigenética , inmunología y neuroinflamación. Para obtener más información, visite www.celgene.com. Sigue a Celgene en las redes sociales: @Celgene, Pinterest, LinkedIn, Facebook y YouTube.
Declaraciones anticipadas
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