Takeda et Seattle Genetics présenteront des données positives de l’essai clinique ECHELON-1 de Phase 3 pour l’évaluation de l’ADCETRIS® (brentuximab vedotin) dans le cadre d’un traitement de première intention contre le lymphome…

– Les données seront communiquées lors de la séance scientifique plénière le 10 décembre 2017 avec une publication simultanée dans le New England Journal of Medicine –

– L’essai clinique randomisé de Phase 3 avec l’ADCETRIS a rempli le critère principal, démontrant ainsi une amélioration statistique significative au niveau de la survie sans progression modifiée –

CAMBRIDGE, Massachusetts & OSAKA, Japon & BOTHELL, Washington--(BUSINESS WIRE)--

Takeda et Seattle Genetics présenteront des données positives de l’essai clinique ECHELON-1 de Phase 3 pour l’évaluation de l’ADCETRIS^® (brentuximab vedotin) dans le cadre d’un traitement de première intention contre le lymphome hodgkinien en stade avancé

Takeda Pharmaceutical Company Limited (TSE:4502) et Seattle Genetics, Inc. (NASDAQ: SGEN) ont annoncé aujourd’hui que les données de l’essai clinique ECHELON-1 de Phase 3 évaluant l’ADCETRIS (brentuximab vedotin) dans le cadre d’un protocole de première intention de chimiothérapie combinée contre le lymphome hodgkinien classique avancé non traité seront présentées lors de la séance scientifique plénière de la 59^e conférence annuelle de la Société américaine d’hématologie (ASH), dimanche 10 décembre 2017. Les données seront également publiées simultanément en ligne dans le New England Journal of Medicine et seront publiées imprimées le 25 janvier 2018. Communiquées en juin 2017, les premières données ont démontré que l’essai ECHELON-1 a atteint son critère principal d’amélioration statistique significative de survie sans progression modifiée (SSP modifiée) contrôlée par un Centre d’examen indépendant (CEI) par rapport au groupe de contrôle. ADCETRIS est un conjugué anticorps-médicament (CAM) ciblant le CD30, un marqueur définissant du lymphome hodgkinien classique. ADCETRIS n’est actuellement pas approuvé comme traitement de première intention pour le lymphome hodgkinien.

"Pour les patients atteints d’un lymphome hodgkinien en stade avancé, environ un sur trois n’atteint pas de rémission à long terme avec un traitement de première intention standard, raison pour laquelle les résultats d’ECHELON-1 pourraient être importants pour ce groupe de patients", déclare Jesús Gomez Navarro, D.M., vice-président, chef de la recherche et du développement clinique en oncologie, Takeda. "L’essai a démontré que la thérapie combinée avec l’ADCETRIS a débouché sur une amélioration statistique significative au niveau de la survie sans progression modifiée par rapport au groupe de contrôle. Pour les patients traités avec l’ADCETRIS+AVD, une réduction de 23 pour cent a été constatée dans la fréquence des manifestations, définies comme la progression, le décès ou la nécessité d’un traitement anticancer ultérieur pour les patients ne présentant pas une réponse complète, en comparaison avec les patients qui ont suivi un traitement ABVD. Ces résultats d’essai clinique sont très prometteurs et nous sommes ravis de l’impact thérapeutique potentiel qu’ADCETRIS pourrait avoir sur les patients atteints d’un lymphome hodgkinien en stade avancé, sous réserve d’approbation par les autorités sanitaires pour une utilisation en première intention."

"La norme des soins dans le traitement du lymphome hodgkinien n’a pas changé depuis plusieurs décennies et il existe une nécessité non satisfaite de protocoles supplémentaires dans les traitements de première intention. Les protocoles actuels incluent la bléomycine, qui est connue pour être associée à une toxicité pulmonaire imprévisible et potentiellement mortelle", déclare Joseph M. Connors, D.M., FRCPC, directeur clinique, Center for Lymphoid Cancer au BC Cancer de Vancouver, Canada. "Augmenter le taux de réponse durable avec un traitement de première intention permettant d’éliminer la bléomycine du protocole représente une avancée majeure pour la lutte contre le lymphome hodgkinien. Réduire le risque de rechute est une question importante pour les patients et leurs médecins. Dans l’essai, 33 pour cent en moins de patients ayant suivi un protocole contenant de l’ADCETRIS ont eu besoin ultérieurement d’une chimiothérapie de rattrapage ou d’une chimiothérapie à forte dose et d’une greffe, en comparaison avec les patients traités à l’ABVD. Enfin, le profil d’innocuité d’ADCETRIS+AVD dans l’essai a été globalement cohérent avec celui connu pour les composants à agent unique du protocole."

"Les résultats de l’essai clinique ECHELON-1 de Phase 3 ont été choisis par l’ASH comme un des six abstracts qui seront présentés en séance scientifique plénière, et les données ont également été publiées simultanément dans le New England Journal of Medicine. Cette étude représente une initiative audacieuse qui commença il y a plus de cinq ans pour améliorer la norme actuelle de protocoles de soins, qui n’ont pas véritablement évolué depuis plus de quarante ans. Nous souhaitons remercier les nombreux patients et médecins qui ont participé à cet essai majeur", déclare Clay Siegall, Ph.D., président et CEO de Seattle Genetics. "Ces données démontrent l’activité statistiquement supérieure d’un protocole contenant de l’ADCETRIS par rapport à l’ABVD, la norme de soins actuelle, y compris le critère principal de SSP modifiée contrôlée par un CEI, et les critères secondaires, qui ont également pointé en faveur du protocole contenant de l’ADCETRIS. À noter, les patients ayant suivi un protocole contenant de l’ADCETRIS ont par la suite eu besoin de moins de thérapies après le traitement de première intention. Les résultats de l’étude ECHELON-1 ont étayé l’obtention de la désignation de thérapie pionnière délivrée par la FDA pour l’ADCETRIS en combinaison avec de la chimiothérapie pour le lymphome hodgkinien classique en stade avancé, et nous avons récemment déposé une demande de licence biologique auprès de la FDA. Notre objectif est de rendre le protocole disponible aux États-Unis pour les patients atteints d’un lymphome hodgkinien avancé durant le premier semestre 2018."

Brentuximab vedotin plus doxorubicine, vinblastine, dacarbazine (A+AVD) comme traitement de première intention fait état d’une survie sans progression modifiée supérieure à l’ABVD chez les patients avec un lymphome hodgkinien (LH) de stade III ou IV non déjà traité: étude ECHELON-1 de Phase 3 (séance scientifique plénière le dimanche 10 décembre, à 15h40 ET, au Georgia World Congress Center, bâtiment C, niveau 1, hall C2 – C3)

Parmi les conclusions clefs qui seront présentées par le Dr Joseph M. Connors et publiées dans le New England Journal of Medicine figurent:

• L’essai a atteint son critère principal avec la combinaison d’ADCETRIS+AVD pour une amélioration statistique significative de la SSP modifiée par rapport au groupe de contrôle (ABVD), tel qu’évalué par un Centre d’examen indépendant (CEI) (HR 0,77; valeur-p=0,035). Ceci correspond à une réduction de 23 pour cent dans le risque de progression, de décès et de nécessité d’un traitement anticancer supplémentaire.
• D’après l’évaluation du CEI, le taux de SSP modifiée à deux ans pour les patients du groupe ADCETRIS+AVD est de 82,1 pour cent, comparé à 77,2 pour cent dans le groupe de contrôle.
• D’après l’évaluation des chercheurs, le taux de SSP modifiée à deux ans pour les patients du ADCETRIS+AVD est de 81,0 pour cent, comparé à 74,4 pour cent dans le groupe de contrôle (HR 0,73; valeur-p=0,007). Ceci correspond à une réduction de 27 pour cent dans le risque de progression, de décès ou de nécessité d’un traitement anticancer supplémentaire.
• Tous les critères secondaires pointent en faveur du groupe ADCETRIS+AVD, y compris l’analyse intermédiaire de la survie globale (SG; HR 0,72; valeur-p=0,19). Les autres critères secondaires incluent:
  • Le taux de réponse complète (RC) à la fin du schéma randomisé dans le groupe ADCETRIS+AVD est de 73 pour cent, comparé à 70 pour cent dans le groupe de contrôle (valeur-p=0,22).
  • Le taux de réponse objective (TRO) à la fin du schéma randomisé dans le groupe ADCETRIS+AVD est de 86 pour cent, comparé à 83 pour cent dans le groupe de contrôle (valeur-p=0,12).
  • Le score de Deauville ≤2 une fois le traitement de première intention terminé est de 85 pour cent dans le groupe ADCETRIS+AVD, comparé à 80 pour cent dans le groupe de contrôle (valeur-p=0,03).
• Certains sous-groupes pré-spécifiés de patients ont semblé tirer davantage parti de l’ADCETRIS+AVD comparé à l’ABVD, y compris: les patients traités en Amérique du Nord; les patients avec >1 site extraganglionnaire engagé; les patients avec un score pronostique international (IPS) de 4 à 7; les patients de sexe masculin; les patients atteints d’une affection de stade IV; et les patients âgés de <60 ans.
• Dans le groupe ADCETRIS+AVD, 33 pour cent en moins des patients ont dû ultérieurement recevoir une chimiothérapie de rattrapage ou une chimiothérapie à forte dose et une greffe.
• Le profil d’innocuité d’ADCETRIS+AVD dans l’essai ECHELON-1 est globalement cohérent avec celui connu pour les composants à agent unique du schéma.
  • Les manifestations indésirables cliniquement pertinentes les plus communes, tout niveau confondu, qui se sont produites chez au moins 15 pour cent des patients dans les groupes ADCETRIS+AVD et ABVD sont les suivantes: neutropénie (58 et 45 pour cent, respectivement), constipation (42 et 37 pour cent, respectivement), vomissements (33 et 28 pour cent, respectivement), fatigue (32 pour cent pour les deux groupes), neuropathie sensorielle périphérique (29 et 17 pour cent, respectivement), diarrhée (27 et 18 pour cent, respectivement), pyrexie (27 et 22 pour cent, respectivement), neuropathie périphérique (26 et 13 pour cent, respectivement), douleurs abdominales (21 et 10 pour cent, respectivement) et stomatite (21 et 16 pour cent, respectivement). Pour les deux groupes ADCETRIS+AVD et ABVD, les manifestations de niveau 3 ou 4 les plus communes sont la neutropénie, la neutropénie fébrile et la baisse de la numération des neutrophiles.
  • La neutropénie fébrile a été réduite par l’utilisation de facteurs de croissance prophylactique (G-CSF) dans un sous-groupe de patients. Dans le groupe ADCETRIS+AVD de l’étude, le taux de neutropénie fébrile sans l’utilisation de G-CSF est de 21 pour cent, et avec l’utilisation de G-CSF ce taux est réduit à 11 pour cent. La prophylaxie primaire G-CSF avec ADCETRIS+AVD a débouché sur un profil d’innocuité globalement comparable à celui de l’ABVD, diminuant l’incidence de neutropénie fébrile, de neutropénie et de manifestations indésirables graves. La prophylaxie primaire avec G-CSF a été recommandée pour tous les patients.
  • Dans le groupe ADCETRIS+AVD, des manifestations de neuropathie périphérique ont été observées chez 67 pour cent des patients, comparé à 43 pour cent dans le groupe de contrôle. Dans le groupe ADCETRIS+AVD, la majorité des manifestations de neuropathie périphérique ont été de niveau 1 ou 2. Des manifestations de niveau ≥3 ont été signalées chez 11 pour cent des patients et des manifestations de niveau 4 chez moins d’un pour cent des patients. Dans le groupe de contrôle, des manifestations de niveau ≥3 ont été signalées chez deux pour cent des patients et aucune manifestation de niveau 4 n’est survenue. Deux tiers des patients atteints d’une neuropathie périphérique dans le groupe ADCETRIS+AVD ont présenté une résolution ou une amélioration au dernier suivi.
  • Une toxicité pulmonaire a été constatée chez deux pour cent des patients dans le groupe ADCETRIS+AVD, comparé à sept pour cent des patients du groupe ABVD; des manifestations de niveau ≥3 ont été signalées chez moins d’un pour cent dans le groupe ADCETRIS , comparé à trois pour cent dans le groupe de contrôle.
  • Neuf décès sont survenus pendant l’étude dans le groupe ADCETRIS+AVD, desquels sept ont été causés par une neutropénie ou des complications associées (tous se sont produits chez des patients n’ayant pas reçu de prophylaxie primaire avec G-CSF, à l’exception d’un patient qui avait commencé l’essai avec une neutropénie préexistante). Les deux décès restants ont été causés par un infarctus du myocarde. Dans le groupe de contrôle, 13 décès sont survenus pendant l’étude, desquels 11 ont été causés par ou associés à une toxicité pulmonaire, un a été causé par une insuffisance cardiopulmonaire et un par une cause inconnue.

Conception de l’essai ECHELON-1

• ECHELON-1 est une étude de Phase 3 randomisée, ouverte, à deux branches et multicentrique conçue pour comparer l’ADCETRIS et l’AVD (adriamycine, vinblastine et dacarbazine) à l’ABVD (adriamycine, bléomycine, vinblastine et dacarbazine) comme traitement de première intention chez les patients atteints d’un lymphome hodgkinien classique en stade avancé et non précédemment traité.
• Le critère principal est la SSP modifiée contrôlée par un CEI. La SSP modifiée est définie comme la durée écoulée jusqu’à progression, décès, ou preuve de réponse non complète une fois le traitement de première intention terminé, avec contrôle CEI, suivi par une thérapie anticancer ultérieure.
• Le premier critère secondaire est l’OS. Les autres objectifs secondaires sont l’évaluation du taux de RC, le TRG, la survie sans événement (SSE), la survie sans maladie (SSM), la durée de la réponse (DR), le taux de négativité PET de cycle 2, les mesures de la qualité de vie (EORTC QLQ C-30) et le profil d’innocuité dans le groupe ADCETRIS+AVD par rapport au groupe ABVD.
• L’étude a porté sur 1 334 patients avec un diagnostic histologique confirmé de lymphome hodgkinien de stade III ou IV et n’ayant pas été précédemment traitées par chimiothérapie ou radiothérapie systémique. L’âge médian des patients ayant participé à l’étude était de 35 ans pour le groupe ADCETRIS+AVD et 37 ans pour le groupe ABVD.
• Les patients ont reçu une dose d’ADCETRIS+AVD ou d’ABVD les jours 1 et 15 pour chaque cycle de 28 jours et jusqu’à six cycles.
• L’essai multicentrique a été réalisé dans 218 sites, répartis dans 21 pays en Amérique du Nord, Europe, Amérique du Sud, Australie, Asie et Afrique.

Aux États-Unis, la FDA a accordé une désignation de thérapie pionnière à l’ADCETRIS en combinaison avec une chimiothérapie pour le traitement de première intention de patients atteints d’un lymphome hodgkinien classique en stade avancé. Seattle Genetics a déposé une demande de licence biologique complémentaire auprès de la FDA le 1^er novembre 2017. Takeda a entamé la transmission des données de l’essai ECHELON-1 aux agences de réglementation compétentes, à commencer par l’Agence européenne des médicaments (EMA), le 29 novembre 2017.

À propos du lymphome hodgkinien classique

Le lymphome est un terme général pour un groupe de cancers qui apparaissent dans le système lymphatique. Il existe deux grandes catégories de lymphome: le lymphome hodgkinien et le lymphome non-hodgkinien. Le lymphome hodgkinien classique se distingue des autres types de lymphome par la présence d'un type caractéristique de cellule, connue sous le nom de cellule de Reed-Sternberg qui exprime le CD30.

Selon l’American Cancer Society, environ 8 260 cas de lymphome hodgkinien seront diagnostiqués aux États-Unis en 2017 et plus de 1 000 personnes mourront de cette maladie. Selon la Lymphoma Coalition, plus de 62 000 personnes dans le monde reçoivent chaque année un diagnostic de lymphome hodgkinien et environ 25 000 personnes meurent chaque année de ce cancer.

À propos de l’ADCETRIS

ADCETRIS est en cours d’évaluation générale dans plus de 70 essais cliniques, y compris trois études de Phase 3: l’essai ECHELON-1 pour le lymphome hodgkinien classique en première intention ayant soutenu la récente désignation thérapeutique pionnière de la FDA et le dépôt complémentaire de licence biologique pour une utilisaiton dans ce cadre, l’essai en cours ECHELON-2 pour les lymphomes à cellules T en première intention, et l’essai en cours CHECKMATE 812 pour l’ADCETRIS en combinaison avec l’Opdivo (nivolumab) pour le lymphome hodgkinien récidivant/réfractaire.

ADCETRIS est un conjugué anticorps-médicament (CAM) comprenant un anticorps monoclonal anti-CD30 fixé par un lieur clivable par protéase à un agent perturbateur de microtubules, l’auristatine monométhyle E (MMAE), utilisant la technologie propriétaire de Seattle Genetics. Le CAM emploie un système de liaison conçu pour être stable dans le sang mais pour libérer la MMAE lors de l'internalisation dans les cellules cancéreuses CD30+.

L'injection d'ADCETRIS par perfusion intraveineuse a reçu l'approbation de la FDA pour quatre indications: (1) approbation standard pour les patients atteints de LAGCcp ou de MF exprimant le CD30, et ayant précédemment reçu une thérapie systémique, (2) approbation standard pour le traitement des patients atteints d'un lymphome hodgkinien classique après l'échec d'une greffe autologue des cellules souches hématopoïétiques (auto-GCSH) ou après l'échec d'au moins deux protocoles de chimiothérapie à agents multiples chez les patients qui ne sont pas candidats à une auto-GCSH, (3) approbation standard pour le traitement des patients atteints d'un lymphome hodgkinien classique présentant un risque élevé de rechute ou de progression en tant que consolidation post auto-GCSH, et (4) approbation accélérée pour le traitement des patients atteints d'un lymphome anaplasique à grandes cellules systémique (LAGCs) après l'échec d'au moins un protocole de chimiothérapie à agents multiples. L'indication de LAGCs est approuvée dans le cadre de l'approbation accélérée sur la base du taux de réponse global. L'approbation continue pour l'indication de LAGCs peut être subordonnée à la vérification et à la description des avantages cliniques lors d'essais confirmatoires.

Santé Canada a délivré en 2013 une approbation pour l'ADCETRIS avec les conditions de lymphome hodgkinien récidivant ou réfractaire et de LAGCs, et une approbation non conditionnelle pour le traitement de consolidation post-AGCS pour les patients atteints de lymphome hodgkinien présentant un risque élevé de rechute ou de progression.

ADCETRIS a reçu une autorisation conditionnelle de mise sur le marché de la Commission européenne en octobre 2012 pour deux indications: (1) pour le traitement des patients adultes atteints de LH CD30+ récidivant ou réfractaire suite à une autogreffe de cellules souches (AGCS), ou suite à au moins deux thérapies lorsque l’AGCS ou la chimiothérapie à agents multiples n’est pas une option de traitement, et (2) pour le traitement des patients adultes atteints d’un LAGCs récidivant ou réfractaire. La Commission européenne a prolongé l'actuelle autorisation conditionnelle pour l'ADCETRIS et a homologué l'ADCETRIS pour le traitement des patients adultes atteints d'un lymphome hodgkinien CD30+ présentant un risque accru de récidive ou de progression après une AGCS.

ADCETRIS a reçu une autorisation de mise sur le marché des autorités réglementaires dans 69 pays pour le lymphome hodgkinien récidivant ou réfractaire et le LAGCs. Consultez ci-dessous les informations de sécurité importantes.

Seattle Genetics et Takeda développent conjointement ADCETRIS. Selon les modalités de l’entente de collaboration, Seattle Genetics possède les droits de commercialisation aux États-Unis et au Canada, et Takeda possède les droits de commercialisation d’ADCETRIS dans le reste du monde. Seattle Genetics et Takeda financent conjointement les coûts de développement d’ADCETRIS, à proportions égales, sauf au Japon, où Takeda assume l’entière responsabilité des coûts de développement.

Informations importantes de sécurité relatives à ADCETRIS (brentuximab vedotin) dans l'Union européenne

CONTRE-INDICATIONS

ADCETRIS est contre-indiqué pour les patients atteints d’hypersensibilité au brentuximab vedotin et à ses excipients. En outre, l'utilisation combinée d'ADCETRIS avec la bléomycine est contre-indiquée car elle provoque une toxicité pulmonaire.

AVERTISSEMENTS SPÉCIAUX ET PRÉCAUTIONS

Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP): une réactivation du virus John Cunningham (JCV) entraînant une LEMP et un décès peut survenir chez les patients traités par ADCETRIS. Des cas de LEMP ont été signalés chez des patients ayant reçu de l’ADCETRIS après avoir suivi de multiples protocoles de chimiothérapie.

Surveiller attentivement les patients pour détecter l'apparition ou l'aggravation de signes ou de symptômes neurologiques, cognitifs ou comportementaux, qui pourraient suggérer une LEMP. L'évaluation suggérée de la LEMP comprend une consultation neurologique, une imagerie par résonance magnétique au gadolinium du cerveau, et une analyse du liquide céphalorachidien pour détecter le virus JC à ADN par réaction en chaîne par polymérase ou une biopsie du cerveau avec confirmation du virus JC. Suspendre la prise d'ADCETRIS en cas de LEMP soupçonnée et interrompre le traitement sitôt le diagnostic confirmé.

Pancréatite: des cas de pancréatite aiguë ont été observés chez des patients traités par ADCETRIS. Des issues fatales ont été signalées. Les patients doivent être surveillés de près pour vérifier l’apparition ou l’aggravation de douleurs abdominales, qui pourraient laisser penser à une pancréatite aiguë. L’évaluation du patient peut inclure un examen physique, une évaluation en laboratoire pour l'amylase et la lipase sériques, ainsi qu’une imagerie abdominale comme l’échographie et d’autres mesures diagnostiques appropriées. La prise d'ADCETRIS doit être suspendue pour tout cas suspecté de pancréatite aiguë. La prise d'ADCETRIS doit être arrêtée si un diagnostic de pancréatite aiguë est confirmé.

Toxicité pulmonaire: des cas de toxicité pulmonaire, dont certains avec une issue fatale, ont été signalés chez des patients traités par ADCETRIS. Bien qu’aucune association causale avec ADCETRIS n’ait été établie, le risque de toxicité pulmonaire ne peut être écarté. En cas d’apparition ou d’aggravation des symptômes pulmonaires, il convient de faire une évaluation rapide et de traiter ceux-ci de manière appropriée.

Infections graves et opportunistes: des infections graves comme la pneumonie, la bactériémie à staphylocoque, la septicémie/le choc septique (y compris des cas mortels) et le zona, ainsi que des infections opportunistes comme la pneumonie à Pneumocystis jiroveci et la candidose orale, ont été signalées chez des patients traités par ADCETRIS. Les patients doivent être surveillés de près pendant le traitement pour vérifier l’apparition possible d’infections graves ou opportunistes.

Réactions liées à la perfusion: des réactions liées à la perfusion, immédiates et retardées, ainsi que des cas d’anaphylaxie, sont survenus avec ADCETRIS. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant et après une perfusion. Si une anaphylaxie se manifeste, l’administration d’ADCETRIS doit être interrompue immédiatement et de manière permanente, et un traitement médical approprié doit être administré. En cas de réaction liée à la perfusion, la perfusion doit être interrompue et une prise en charge médicale appropriée doit être mise en place. La perfusion peut être redémarrée avec un débit plus lent après disparition des symptômes. Les patients ayant subi une réaction liée à la perfusion antérieure doivent faire l'objet d'une prémédication lors des perfusions ultérieures. Les réactions liées à la perfusion sont plus fréquentes et plus graves chez les patients ayant des anticorps contre l'ADCETRIS.

Syndrome de lyse tumorale (SLT): une incidence de syndrome de lyse tumorale a été signalée au cours d'un traitement par ADCETRIS. Les patients présentant une tumeur à prolifération rapide et une charge tumorale élevée présentent un risque de développer un syndrome de lyse tumorale. Surveiller attentivement ces patients et appliquer les meilleures pratiques médicales.

Neuropathie périphérique (NP): un traitement à l'ADCETRIS peut provoquer une NP, à la fois sensorielle et motrice. Une NP provoquée par ADCETRIS est généralement cumulative et réversible dans la plupart des cas. Surveiller attentivement les patients pour détecter des symptômes de NP, tels une hypoesthésie, une hyperesthésie, une paresthésie, une gêne, une sensation de brûlure, une douleur neuropathique ou une faiblesse. En cas d'apparition ou d'aggravation de la NP, envisager de retarder une prise, de réduire les doses ou d'interrompre la prise d'ADCETRIS.

Toxicités hématologiques: une anémie de niveau 3 ou 4, une thrombocytopénie, et une neutropénie prolongée (une semaine ou plus) de niveau 3 ou 4 peuvent se produire au cours d'un traitement par ADCETRIS. Effectuer un hémogramme complet avant l'administration de chaque dose.

Neutropénie fébrile: une incidence de neutropénie fébrile a été signalée. Surveiller attentivement les patients pour détecter des signes de fièvre et appliquer les meilleures pratiques médicales si une neutropénie fébrile se développe.

Syndrome de Stevens-Johnson (SJS): une incidence de syndrome de Stevens-Johnson et de nécrolyse épidermique toxique (TEN) a été signalée avec ADCETRIS. Des issues fatales ont été signalées. En cas de SJS ou de TEN, interrompre le traitement à l'ADCETRIS et administrer un traitement médical adapté.

Complications gastro-intestinales: des complications gastro-intestinales, dont certaines avec une issue fatale, ont été signalées. Elles incluent des cas d’occlusion intestinale, d’iléus, d’entérocolite, de colite neutropénique, d’érosion, d’ulcère, de perforation et d’hémorragie. En cas d’apparition ou d’aggravation des symptômes gastro-intestinaux, il convient de réaliser une évaluation rapide et de les traiter de manière appropriée.

Hépatotoxicité: des élévations des taux d'alanine aminotransférase (ALT) et d'aspartate aminotransférase (AST) ont été signalées. Des cas graves d'hépatotoxicité, notamment avec des issues fatales, se sont également produits. Tester la fonction hépatique avant d'entamer le traitement et effectuer une surveillance de routine des patients recevant ADCETRIS. Les patients présentant une hépatotoxicité peuvent nécessiter un report, une modification de dose ou l'abandon d'ADCETRIS.

Hyperglycémie: une incidence d'hyperglycémie a été signalée durant les essais chez les patients avec un indice de masse corporelle (IMC) élevé, avec ou sans antécédents de diabète sucré. Surveiller toutefois attentivement le glucose sérique de tout patient souffrant d'un événement d'hyperglycémie. Administrer un traitement anti-diabétique le cas échéant.

Insuffisance rénale et hépatique: nous possédons une expérience limitée de ce traitement chez les patients atteints d'insuffisance rénale et hépatique. Les données disponibles indiquent que la clairance de la MMAE pourrait être affectée par une insuffisance rénale grave, une insuffisance hépatique et par des concentrations faibles d'albumine sérique. La dose initiale recommandée pour les patients atteints d'insuffisance hépatique ou d'insuffisance rénale grave est de 1,2 mg/kg par voie intraveineuse sur une durée de 30 minutes toutes les trois semaines. Surveiller attentivement les patients atteints d'une insuffisance rénale ou hépatique pour détecter les événements indésirables.

Teneur en sodium des excipients: ce médicament contient une teneur maximale de 2,1 mmol (ou 47 mg) de sodium par dose. Prendre en compte cette teneur pour les patients suivant un régime pauvre en sodium.

INTERACTIONS

Les patients recevant un puissant inhibiteur du CYP3A4 et de la glycoprotéine P simultanément au traitement par ADCETRIS peuvent présenter un risque accru de neutropénie et doivent être étroitement surveillés. L’administration conjointe d’ADCETRIS avec un inducteur du CYP3A4 n'a pas modifié l'exposition plasmatique d’ADCETRIS, mais il est apparu qu’elle réduisait les concentrations plasmatiques des métabolites MMAE ayant pu être analysées. ADCETRIS ne devrait pas modifier l’exposition à des médicaments qui sont métabolisés par les enzymes CYP3A4.

GROSSESSE: les femmes en âge de procréer doivent utiliser deux méthodes de contraception efficaces durant le traitement par ADCETRIS et jusqu'à 6 mois après celui-ci. Il n'existe pas de données relatives à l'utilisation d'ADCETRIS chez la femme enceinte. Cependant, des études réalisées sur des animaux ont démontré une toxicité reproductive. Ne pas utiliser ADCETRIS pendant la grossesse, à moins que les avantages pour la mère ne l'emportent sur les risques pour le fœtus. Si une femme enceinte doit être traitée, elle doit être informée clairement des risques potentiels pour le fœtus.

LACTATION (allaitement): il n'existe pas de données sur l'excrétion éventuelle d'ADCETRIS ou de ses métabolites dans le lait maternel humain. Le risque pour le nouveau-né/nourrisson ne peut donc être exclu. En raison de ce risque potentiel, la décision doit être prise d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre/renoncer au traitement par ADCETRIS.

FERTILITÉ: dans des études non-cliniques, le traitement par ADCETRIS a présenté une toxicité testiculaire, susceptible d'altérer la fertilité masculine. Il est conseillé aux hommes traités par ce médicament de ne pas avoir d'enfant au cours du traitement et jusqu'à six mois après la dernière dose.

RÉACTIONS INDÉSIRABLES

Les réactions indésirables graves ont été les suivantes: pneumonie, syndrome de détresse respiratoire aiguë, céphalée, neutropénie, thrombocytopénie, constipation, diarrhée, vomissements, nausée, pyrexie, neuropathie motrice périphérique, neuropathie sensorielle périphérique, hyperglycémie, polyneuropathie démyélinisante, syndrome de lyse tumorale et syndrome de Stevens-Johnson.

Dans les études cliniques portant sur ADCETRIS, les réactions indésirables très courantes (≥1/10) étaient les suivantes: infection, infection des voies respiratoires supérieures, neutropénie, neutropénie périphérique sensorielle et motrice, toux, dyspnée, diarrhée, nausée, vomissements, constipation, douleurs abdominales, alopécie, prurit, myalgie, arthralgie, fatigue, frissons, pyrexie, réactions liées à la perfusion et perte de poids. Les réactions indésirables courantes (≥1/100 à <1/10) étaient: septicémie/choc septique, zona, pneumonie, herpès simplex, anémie, thrombocytopénie, hyperglycémie, vertiges, polyneuropathie démyélinisante, élévation des concentrations d'ALT/AST, éruptions cutanées et douleurs dorsales.

Informations importantes de sécurité relatives à ADCETRIS (brentuximab vedotin) aux États-Unis

AVERTISSEMENT ENCADRÉ: LEUCOENCÉPHALOPATHIE MULTIFOCALE PROGRESSIVE (LEMP)

Une infection au virus JC provoquant une LEMP et la mort peut se produire chez les patients traités à l'ADCETRIS.

Contre-indication

Administration concomitante d'ADCETRIS avec du bléomycine, en raison d'une toxicité pulmonaire (ex. infiltration et/ou inflammation interstitielle).

Avertissements et précautions

• Neuropathie périphérique (NP): ADCETRIS cause une neuropathie périphérique de type avant tout sensoriel. Des cas de NP motrice ont également été rapportés. Une NP induite par l'ADCETRIS est cumulative. Les patients doivent être surveillés pour vérifier l’apparition de symptômes tels que l’hypoesthésie, l’hyperesthésie, la paresthésie, une gêne, une sensation de brûlure, une douleur neuropathique ou des faiblesses. Modifier les doses en fonction.
• Anaphylaxie et réactions liées à la perfusion: des réactions liées à la perfusion, y compris l'anaphylaxie, ont été constatées avec l'ADCETRIS. Surveiller les patients pendant une perfusion. En cas de réaction liée à la perfusion, la perfusion doit être interrompue et une prise en charge médicale appropriée doit être mise en place. Si une anaphylaxie se manifeste, interrompre immédiatement et définitivement la perfusion, et administrer un traitement médical approprié. Les patients ayant subi une réaction liée à une précédente perfusion doivent faire l'objet d'une prémédication lors des perfusions ultérieures. La prémédication peut se faire avec de l'acétaminophène, un antihistaminique, et un corticostéroïde.
• Toxicités hématologiques: ADCETRIS est susceptible de provoquer une neutropénie grave prolongée (≥1 semaine) et une thrombocytopénie ou une anémie de grade 3 ou 4. Une neutropénie fébrile a été signalée avec l'ADCETRIS. La numération sanguine complète doit être contrôlée avant l’administration de chaque dose d'ADCETRIS. Envisager un monitoring plus fréquent pour les patients présentant une neutropénie de grade 3 ou 4. Surveiller la température des patients. Si une neutropénie de grade 3 ou 4 se développe, envisager un report, une réduction, l'arrêt ou une prophylaxie par G-CSF avec des doses ultérieures.
• Infections graves et opportunistes: des infections telles que la pneumonie, la bactériémie, la septicémie ou le choc septique (y compris des cas mortels) ont été signalées chez les patients traités à l'ADCETRIS. Surveiller de près les patients durant le traitement pour détecter une éventuelle infection bactérienne, fongique ou virale.
• Syndrome de lyse tumorale: les patients avec une tumeur proliférant rapidement ou une masse tumorale élevée doivent être surveillés de près.
• Toxicité accrue en présence d'une insuffisance rénale grave: la fréquence d'effets indésirables ≥ au grade 3 et de décès était plus élevée chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale grave, en comparaison avec les patients présentant une fonction rénale normale. Éviter l'utilisation avec les patients atteints d'une insuffisance rénale grave.
• Toxicité accrue en présence d'insuffisance hépatique modérée ou grave: la fréquence d'effets indésirables ≥ au grade 3 et de décès était plus élevée chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée ou grave, en comparaison avec les patients présentant une fonction hépatique normale. Éviter l'utilisation avec les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée ou grave.
• Hépatotoxicité: des cas graves, dont certains avec une issue fatale, sont survenus chez les patients traités à l'ADCETRIS. Les cas étaient cohérents avec les lésions hépatocellulaires, y compris les élévations de la transaminase et/ou de la bilirubine, et se sont produits après la première dose d'ADCETRIS ou à la réexposition. Une maladie du foie préexistante, un niveau de base élevé des enzymes hépatiques, et la prise concomitante de médicaments peuvent augmenter le risque. Surveiller les enzymes hépatiques et la bilirubine. L'apparition, aggravation ou récidive de l'hépatotoxicité peut nécessiter un report, une modification du dosage ou l'arrêt de la prise d'ADCETRIS.
• LEMP: une infection au virus JC débouchant sur une LEMP et un décès a été signalée chez les patients traitées à l'ADCETRIS. La première apparition de symptômes s'est produite à divers stades de l'initiation du traitement par ADCETRIS, certains cas se produisant dans les 3 mois après l'exposition initiale. Parmi les autres facteurs contributifs autres que l'ADCETRIS figurent des traitements antérieurs et une maladie sous-jacente qui pourrait provoquer une immunosuppression. Envisager un diagnostic de LEMP chez les patients présentant une apparition de signes et symptômes d'anomalies du système nerveux central. Interrompre la prise d'ADCETRIS en cas de LEMP suspectée, et abandonner la prise d'ADCETRIS si la LEMP est confirmée.
• Toxicité pulmonaire: des manifestations de toxicité pulmonaire non infectieuse ont été constatées, y compris de pneumonite, de maladie pulmonaire interstitielle, et de syndrome de détresse respiratoire aiguë, certains avec des issues fatales. Surveiller les patients pour détecter d'éventuels signes et symptômes, y compris la toux ou la dyspnée. En cas d'apparition ou d'aggravation des symptômes pulmonaires, interrompre la prise d'ADCETRIS durant l'évaluation et jusqu'à amélioration des symptômes.
• Réactions dermatologiques graves: des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et de nécrolyse épidermique toxique (NET), y compris avec des issues fatales, ont été signalés avec l'ADCETRIS. En cas de SSJ ou de NET, arrêter la prise d'ADCETRIS et administrer des soins médicaux appropriés.
• Complications gastro-intestinales: des cas de pancréatite aiguë, y compris avec des issues fatales, ont été signalés chez les patients traités à l'ADCETRIS. D'autres complications gastro-intestinales graves et fatales, y compris des cas de perforation, hémorragie, érosion, ulcère, occlusion intestinale, entérocolite, colite neutropénique et iléus ont été signalées chez les patients traités à l'ADCETRIS. Un lymphome préexistant et impliquant la région gastro-intestinale peut augmenter le risque de perforation. En cas d'apparition ou d'aggravation des symptômes gastro-intestinaux, effectuer une évaluation diagnostique rapide et traiter de manière adaptée.
• Toxicité embryonnaire et fœtale: sur la base de son mécanisme d'action et des résultats obtenus sur des animaux, l'ADCETRIS peut nuire au fœtus. Informer les femmes en âge de procréer du risque potentiel pour le fœtus et éviter la grossesse durant un traitement à l'ADCETRIS et pendant au moins six mois après la dose finale d'ADCETRIS.

Réactions indésirables les plus courantes (≥20%): neuropathie sensorielle périphérique, fatigue, nausée, diarrhée, neutropénie, infection des voies respiratoires supérieures et pyrexie.

Interactions médicamenteuses

L'utilisation concomitante de puissants inhibiteurs ou inducteurs de CYP3A4, ou d'inhibiteurs de P-gp, est susceptible d'affecter l'exposition à l'auristatine monométhyle E (AMME).

Utilisation chez des populations spécifiques

Insuffisance hépatique modérée ou grave, ou insuffisance rénale grave : l'exposition à l'AMME et les réactions indésirables sont accrues. Éviter l'utilisation.

Conseiller aux hommes ayant des partenaires sexuelles féminins en âge de procréer d'utiliser un moyen de contraception efficace durant et pendant au moins six mois après la dose finale du traitement à l'ADCETRIS.

Conseiller aux patients de signaler immédiatement toute grossesse et d'éviter d'allaiter pendant la prise d'ADCETRIS.

Pour des informations importantes de sécurité complémentaires, y compris l'AVERTISSEMENT ENCADRÉ, veuillez vous référer aux informations de prescription complètes relatives à l'ADCETRIS à l'adresse www.seattlegenetics.com ou www.ADCETRIS.com.

À propos de Takeda

Takeda Pharmaceutical Company Limited est une société pharmaceutique mondiale axée sur la recherche et le développement, dont la mission est d'améliorer la santé et l'avenir des patients en traduisant la science en médicaments susceptibles de changer la vie. Takeda concentre ses efforts de R&D sur les domaines thérapeutiques de l’oncologie, de la gastroentérologie et du système nerveux central, ainsi que sur les vaccins. Takeda réalise sa R&D à la fois en interne et avec des partenaires en vue de se maintenir à l'avant-garde de l'innovation. Ses nouveaux produits innovants, notamment en oncologie et en gastroentérologie, ainsi que sa présence sur les marchés émergents, stimulent la croissance de Takeda. Plus de 30 000 employés de Takeda s’engagent à améliorer la qualité de vie des patients en collaborant avec nos partenaires du secteur des soins de santé dans plus de 70 pays. Pour de plus amples informations, visitez http://www.takeda.com/news.

De plus amples renseignements sur Takeda sont disponibles sur le site de la société www.takeda.com, et des informations additionnelles au sujet de Takeda Oncology, la marque de l’unité commerciale mondiale d’oncologie de Takeda Pharmaceutical Company Limited, sont disponibles sur son site www.takedaoncology.com.

À propos de Seattle Genetics

Seattle Genetics est une société biotechnologique innovante qui développe et commercialise des thérapies novatrices basées sur les anticorps pour le traitement du cancer. La technologie pionnière de la société de conjugué anticorps-médicament exploite la capacité de ciblage des anticorps pour diriger des agents tueurs de cellules directement sur les cellules cancéreuses. Seattle Genetics commercialise ADCETRIS^® (brentuximab vedotin) pour le traitement de plusieurs types de lymphomes exprimant le CD30. La société dispose d'un solide portefeuille de projets de thérapies innovantes pour le traitement de tumeurs solides et de cancers du sang, pour répondre aux grands besoins médicaux non-satisfaits et améliorer les résultats de traitement pour les patients.

Pour des renseignements complémentaires, veuillez visiter www.seattlegenetics.com et suivre @SeattleGenetics sur Twitter.

Énoncés prospectifs pour Seattle Genetics

Certaines des déclarations formulées dans le présent communiqué de presse sont des énoncés prospectifs, notamment celles relatives au potentiel thérapeutique d'ADCETRIS (brentuximab vedotin) et aux avantages possibles de son utilisation, et à l’approbation réglementaire attendue de la FDA et d’autres autorités de réglementation pour le traitement du lymphome hodgkinien en première intention avec les délais et les utilisations possibles mentionnés ci-dessus. Les résultats et développements réels peuvent varier de manière substantielle par rapport à ceux projetés ou suggérés dans les énoncés prospectifs. Les facteurs susceptibles de causer un tel écart incluent les résultats d'innocuité et/ou d'efficacité de l'étude ECHELON-1 pour le lymphome hodgkinien qui ne seront pas suffisants pour une publication ou pour obtenir une approbation de mise sur le marché aux États-Unis ou dans tout autre pays, qui nous seront demandés pour amender notre demande d'approbation de mise sur le marché ou pour lesquels la demande sera refusée ou reportée ou soumise à condition, ou pour lesquels les utilisations approuvées auront une portée moins large que celle mentionnée ci-dessus. En outre, nos projets réglementaires peuvent changer à la suite d'une consultation auprès de la FDA ou d'autres autorités réglementaires. Davantages d'informations relatives aux risques et incertitudes auxquels est confronté Seattle Genetics sont disponibles dans la section "Risk Factors" de notre rapport trimestriel sur formulaire 10-Q pour le trimestre clos au 30 septembre 2017 déposé auprès de la Securities and Exchange Commission. Seattle Genetics rejette toute intention ou obligation de mettre à jour ou de réviser les énoncés prospectifs, que ce soit à la suite de nouvelles informations, d'événements à venir ou autres.

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