NEW YORK--(BUSINESS WIRE)--Az Aptorum Csoport további előrelépésről számolt be a Staphylococcus aureus által okozott fertőzéseknek egy virulenciagátláson alapuló, nem baktericid, ALS-4 elnevezésű, kisméretű gyógyszermolekula-jelöltjével és az arra vonatkozóan a tervek szerint 2020 második felében benyújtandó IND-kérelemmel kapcsolatosan
Az Aptorum Group Limited (NASDAQ: APM) (a továbbiakban "Aptorum Csoport") biológiaigyógyszer-gyártó vállalat, amelynek fő tevékenysége a globálisan kielégítetlen gyógyászati igénnyel rendelkező betegségek kezelésére szolgáló, innovatív terápiás készítmények fejlesztése, bejelentette, hogy további, kedvező képet adó adatok állnak rendelkezésére a Staphylococcus aureus (avagy "S. aureus") (ideértve a meticillinrezisztens Staphylococcus aureus-t [azaz a köznyelvben "szuperbaktériumoknak" nevezett baktériumok közé tartozó MRSA-t] is) által okozott fertőzéseknek egy virulenciagátláson alapuló, újfajta kezelésére szolgáló, ALS-4 elnevezésű, kisméretű gyógyszermolekula-jelöltjére vonatkozó, az új kutatási gyógyszerkérelem (investigational new drug [IND] application) beadását előkészítő vizsgálatai eredményeként. A jelenleg folyó vizsgálatok végső eredményeitől függően az Aptorum Csoport tervei szerint az ALS-4-re vonatkozó IND-kérelmet 2020 második felében fogja benyújtani a szabályozó hatósághoz, és ezt követően megkezdi az 1-es fázisú vizsgálatot Észak-Amerikában.
Az ALS-4 egy kisméretű gyógyszermolekula-jelölt, amely gátolja az S. aureus (ideértve az MRSA-t is) dehidro-szkvalén-deszaturáz enzimjének működését. A dehidro-szkvalén-deszaturáz kulcsfontosságú szerepet játszik a baktériumot fedő, jól látható, "aranyszínű pigment", a sztafiloxantin bioszintézisében. Feltehetően a sztafiloxantin az elsődleges oka annak, hogy a baktérium ellenáll a fagocita sejtek és neutrofilek által termelt reaktív oxigén fajok (reactive oxygen species [ROS]) támadásának.(1)
Az ALS-4 gátolja a sztafiloxantin termelődését, és ennek eredményeként feltételezéseink szerint az S. aureus jóval kevésbé képes védekezni a gazdaszervezet immunrendszere által indított támadás ellen (lásd az alábbiakban az in vivo adatokat és a vizsgálatok áttekintő leírását). Az ALS-4 alkalmazása a bakteriális fertőzések kezelésére egy újfajta megközelítés, mivel a gyógyszermolekula hatásmechanizmusa jelentős mértékben eltér azoknak a jelenleg a piacon lévő, az S. aureus okozta fertőzések kezelésére használatos antibiotikumoknak a baktericid hatásmechanizmusától, melyek esetében egyre gyakrabban merülnek fel gyógyszerrezisztenciával kapcsolatos problémák(2). Az MRSA okozta fertőzésekkel összefüggő morbiditási és mortalitási arány igen magas. Az MRSA-infekció következtében kialakulhatnak olyan metasztatikus vagy szövődményes fertőzések is, mint például a fertőző endokarditisz vagy a szepszis, és az S. aureus által okozott bakterémiában szenvedő betegek körében igen gyakori és jelentős költségvonzattal jár a relapszus és a betegek ennek nyomán szükségessé váló ismételt kórházi felvétele(3).
Egy túlélési modell alapján bakterémiás patkányokon végzett vizsgálatunk során halálos dózisban (109 CFU [telepképző egység]) MRSA-t (USA300-LAC) adtunk be az állatoknak a farokvénán keresztül. Az ALS-4-et orálisan adtuk be, egy-egy állatnak 10 mg/kg-os adagban 30 perccel az infekció után naponta kétszer a továbbiakban (N=9). Ugyanakkor egy nem kezelt kontrollcsoportnak (N=9) steril hordozó oldatot adtunk. A túlélést 7 napon át kísértük figyelemmel. A nem kezelt kontrollcsoportban 9 állatból 0 (0%) élte túl a 4. napot, szemben az ALS-4-gyel kezelt csoporttal, amelyben 9 állatból 5 (56%) volt életben a 7. napot követően, amely arány statisztikai szempontból szignifikánsnak minősül a kontrollcsoporthoz viszonyítva (p=0,013).
Ezen felül elvégeztünk egy vizsgálatot egy nem letális patkány bakterémia fertőzési modell alapján. Az állatoknak nem halálos dózisban (107 CFU) adtunk MRSA-t (USA300 [LAC]) a farokvénán keresztül. A klinikai környezet reálisabb szimulálása érdekében a kezelést az MRSA beadását követő 14. napon kezdtük meg, ALS-4-et adva orálisan naponta kétszer, egy-egy állatnak 10 mg/kg dózisban (N=8). Ugyanakkor egy kezelésben nem részesülő kontrollcsoport (N=8) steril hordozó oldatot kapott. Az ALS-4-gyel való 7 napos kezelést követően eltávolítottuk az állatok veséjét, és megmértük a baktériumtitert. Az ALS-4 igen jelentősen, 99,5%-kal csökkentette a szerv baktériumterhelését a kontrollcsoportban mért 63096±18 CFU/g-ről 316±49 CFU/g-ra az ALS-4-gyel kezelt csoportban, amely statisztikai szempontból szignifikáns csökkenésnek minősül (p=0,01).
Végül, de nem utolsó sorban, az ALS-4 sikeresen gátolta a sztafiloxantin termelődését az S. aureus 11 törzsében. Ezek közé tartozott 5 meticillinre érzékeny S. aureus (MSSA) törzs (SH1000, HG003, USA300-JE2, Newman és ATCC29213, melyek esetében az IC50-értékek sorrendben a következők: 70,5±6 nM, 54,4±4 nM, 37,7±4 nM, 23,7±1 nM és 30,02±5 nM); 5 meticillinrezisztens S. aureus (MRSA) törzs (USA300, USA300-3, USA300-LAC, ST239III, és COL, melyek esetében az IC50-értékek sorrendben a következők: 30,8±5 nM, 42,8±6 nM, 43,6±5 nM, 16,3±8 nM és 0,9±1 nM); valamint 1 vankomicinre csökkent érzékenységet mutató S. aureus (VISA) törzs (Mu3), mely esetében az IC50-érték 2,6±1 nM.
Vizsgálataink alapján úgy véljük, hogy az ALS-4 a sztafiloxantin termelődésének gátlása révén hajlamosabbá teszi az S. aureus-t, ideértve az MRSA-t is, az oxidatív károsodásra. Egy hidrogén-peroxidot alkalmazó vizsgálat során 1,5% H2O2 hozzáadását követően az ALS-4 még nagyobb mértékben csökkentette a bakteriális telepképző egységek (CFU) számát: 93,5%-kal a nem kezelt csoportban mért 61600±6437 CFU/ml-ről 4000±230 CFU/ml-re az ALS-4-gyel kezelt csoportban, amely statisztikai szempontból szignifikáns csökkenésnek minősül (p=0.003).
Megvizsgáltuk azt is, hogy milyen mértékben képes az ALS-4 antibiotikumrezisztenciát kiváltani az S. aureus esetében hosszabb expozíciót követően: USA300-LAC törzset tenyésztettünk 3 különböző környezetben 10 napig. A kezelt csoportban 1 µM ALS-4-et adtunk; a pozitív kontrollcsoporban 0,12 µg/ ml klindamicint és 16 µg/ml eritromicint az első 4 napon, melyet követően a klindamicin adását leállítottuk. A negatív kontrollcsoportban dimetil-szulfoxidot (DMSO) adtunk. A 11. napon a baktériumokat begyűjtöttük, és 16 órán át tenyésztettük, hogy meghatározzuk a klindamicin MIC-értékét (minimális gátló koncentráció). Az ALS-4-nek vagy DMSO-nak való hosszabb kitettség nem befolyásolta a klindamicin MIC-értékét (0,12 µg/ml); míg a klindamicinnek + eritromicinnek való hosszabb kitettség gyorsan antibiotikumrezisztenciát vált ki: a MIC-érték 0,12 µg/ml-ről több mint 5 µg/ml-re nőtt.
Vizsgálataink alapján úgy hisszük, az ALS-4 valószínűleg nem idéz elő gyógyszer-rezisztenciát, mivel nem baktericid hatású. A növekedésgátlást elemző vizsgálatokhoz különféle S. aureus törzseket és egyéb baktériumokat használtunk, ideértve 3 MSSA törzset (ATCC29212, SH1000 és HG003), 1 MRSA törzset (USA300) és 1 VISA (ATCC700698 Mu3) törzset, valamint 6 különböző baktériumot (E. coli, A. baumannii, S. cerevisiae, B. subtilis, E. faecalis és K. pneumoniae). Egyetlen vizsgált baktériumtörzs esetében sem figyeltünk meg növekedésgátló hatást a legmagasabb vizsgált ALS-4-koncentráció (250 uM) esetén. Ezért úgy tűnik, az ALS-4 számos baktériumfajra nem gyakorol semmiféle közvetlen bakteriosztatikus vagy bactericid hatást, és így nagy mértékben csökkenti a gyógyszerrezisztencia kialakulásához vezető szelekciós nyomást.
Értékeltük továbbá az MRSA által okozott fertőzések esetén elsősorban alkalmazott vankomicinkezelés hatásosságára gyakorolt potenciális hatást is abban az esetben, ha a vankomicint az ALS-4-gyel együtt alkalmazzák. A vizsgálathoz 8 különböző S. aureus törzset (USA300 FPR3757, USA300-3, USA300-LAC, USA300-JE2, Mu3, HG003, ATCC29213 és az ST239III klinikai izolátum) használtunk. A kapott adatok rámutattak, hogy a vankomicin MIC-értéke nem változott, amikor az ALS-4 koncentrációja 25 ?M alatti volt. Ezért úgy hisszük, az ALS-4 nem gátolja a vankomicint abban, hogy az kifejtse hatását.
Továbbá az S. aureus okozta fertőzések kezelésére jelenleg leggyakrabban alkalmazott gyógyszerekkel (mint például a vankomicin vagy a daptomicin, amelyeket rendszerint intravénás injekció formájában adnak be, egy, a Clostridium difficile okozta hasmenés és stafilokokkusz okozta enterocolitis esetében orálisan adott forma kivételével) szemben egy orálisan adható aktív hatóanyag szélesebb körű piaci penetrációt tesz lehetővé, mivel a járóbetegek és a potenciális profilaktikus piacok egyaránt megcélozhatók vele.
A GLP (Good Laboratory Practice [Helyes laboratórium gyakorlat]) minőségügyi rendszer keretében előírt toxikológiai vizsgálatokból származó toxicitási adatok
Az ALS-4 jelenleg az IND-kérelem benyújtását előkészítő preklinikai vizsgálati szakaszban van, és ez idáig pozitív biztonsági profilt mutatott. Ahogyan a korábbi, 2019. szeptember 9-én kiadott sajtóközleményünkben is kifejtettük, az ALS-4 nem mutatott semmiféle mutagenitást az in vitro Ames-tesztek során. Az azokkal párhuzamosan végzett in vitro mikronukleáris tesztek eredményei szintén azt mutatták, hogy az ALS-4 nem genotoxikus, azaz a gyógyszer nem mutagén hatású. Továbbá az in vitro hERG teszttel végzett vizsgálat szerint alacsony a kockázata annak, hogy az ALS-4 QT-prolongációt idéz elő.
A gyógyszerjelölt további általános leírásáért kérjük, kattintson a következő linkre: http://ir.aptorumgroup.com/static-files/bcf77574-7bd6-4b9d-8110-d53837238f16
A gyógyszerjelölt további technikai leírásáért kérjük, kattintson a következő linkre: http://ir.aptorumgroup.com/static-files/66346f79-7a03-474a-89be-0eaafaa00d9d
Amit az Aptorum Group Limitedről tudni kell…
Az Aptorum Group Limited (Nasdaq: APM) a kielégítetlen gyógyászati igénnyel rendelkező betegségek kezelésére és diagnosztizálására alkalmas innovatív technológiák széles körének fejlesztését és forgalomba hozatalát végző gyógyszeripari vállalat. Az Aptorum Csoport főként ritka betegségek, fertőző betegségek, anyagcsere-betegségek, illetve egyéb betegségek kezelésére és diagnosztizálására szolgáló gyógyszerek és eljárások fejlesztését végzi.
További információkért az Aptorum Csoportról kérjük, látogasson el a következő internetes címre: www.aptorumgroup.com.
Felelősség kizárása és előremutató állítások
Ez a sajtóközlemény olyan, az Aptorum Group Limitedre és annak várakozásaira, jövőbeli terveire és kilátásaira vonatkozó állításokat tartalmaz, amelyek az Amerikai Egyesült Államok Magán értékpapírokkal kapcsolatos bírósági eljárásokra vonatkozó 1995. évi reformtörvénye értelmében előremutató állításoknak minősülnek. Ennek alapján a jelen sajtóközleményben található bármely, nem korábbi tényadatokra vonatkozó állítás előremutató állításnak tekinthető. Az előremutató állítások gyakran olyan kifejezések alapján azonosíthatók, mint például a "lehet", "kellene", "várakozásaink szerint", "terveink szerint", "előre láthatólag", "tudnánk", "szándékozunk", "céljaink szerint", "előrejelzéseink szerint", "fontolóra vesszük", "úgy hisszük", "becsléseink szerint", "várhatóan", "lehetséges" vagy "továbbra is", illetve e kifejezések tagadó formája vagy hasonló kifejezések alapján. Az Aptorum Csoport ezeket az előremutató állításokat (melyek közt szerepelnek a kérelmek benyújtására és a vizsgálatokra vonatkozó tervezett időpontok) főként olyan jövőbeli eseményekre és trendekre vonatkozó jelenlegi várakozásaira és előrejelzéseire alapozza, amelyek véleménye szerint befolyásolhatják üzleti tevékenységét, pénzügyi helyzetét és működési eredményét. Ezek az előremutató állítások kizárólag a jelen sajtóközlemény időpontjában fennálló körülményekre vonatkoznak, és számos különféle kockázat, bizonytalansági tényező és feltételezés tárgyát képezik, ideértve, de nem kizárólag, a vállalat által bejelentett, a vállalatvezetést és a vállalat szervezetét érintő változásokkal kapcsolatos kockázatokat, a vállalat kulcsfontosságú alkalmazottainak további foglalkoztatásával és rendelkezésre állásával kapcsolatos kockázatokat, a vállalat képességét a termékkör bővítésére azáltal, hogy további termékeket kínál további fogyasztói rétegeknek, a termékfejlesztési eredményeket, a vállalat tervezett növekedési stratégiáit, az üzletágában várható trendeket és kihívásokat, valamint az ellátói láncára és annak stabilitására vonatkozó várakozásait, továbbá az Aptorum Csoport által az Amerikai Egyesült Államok Értékpapír- és Tőzsdefelügyeletéhez (Securities and Exchange Commission [SEC]) benyújtott 20-F jelű nyomtatványban, illetve a jövőben esetleg benyújtásra kerülő egyéb dokumentumokban részletesebben ismertetett egyéb kockázatokat. A fentiek eredményeként a sajtóközleményben szereplő előremutató állításokban felvázolt előrejelzések változhatnak. Az Aptorum Csoport nem vállal kötelezettséget a jelen sajtóközleményben szereplő semminemű előremutató állítás új információk tudomására jutása, jövőbeli események bekövetkezése miatti vagy egyéb okokból való frissítésére.
________________________________________
(1) mBio 2017 8(5): e01224-17
(2) Microbiol Spectr. 2019 Mar;7(2)
(3) Clin Infect Dis. 2019 Nov 27;69(12):2112-2118
