SUMMIT, N.J.--(BUSINESS WIRE)--Celgene Corporation (NASDAQ:CELG) a annoncé que le comité des médicaments à usage humain (CHMP) de l'Agence Européenne des Médicaments (EMA) a adopté des avis favorables pour deux triplettes à base de deux IMIDs® de Celgene : REVLIMID® (lénalidomide) et IMNOVID® (pomalidomide), dans le traitement du myélome multiple.
Le CHMP a recommandé l'approbation d'une extension d’indication pour REVLIMID® en association avec le bortézomib et la dexaméthasone (RVd) pour le traitement du myélome multiple non préalablement traité chez les patients adultes non éligibles à une greffe de cellules souches.
Le CHMP a également recommandé l'approbation d’une extension d’indication pour IMNOVID® en association avec le bortézomib et la dexaméthasone (PVd) pour le traitement du myélome multiple chez les patients adultes ayant déjà reçu au moins un traitement antérieur contenant du lénalidomide.
L’Agence Européenne des Médicaments (EMA) suit habituellement la recommandation du CHMP et devrait rendre sa décision finale d'ici environ deux mois.
« Les avis favorables du CHMP pour nos IMiDs®, REVLIMID® et IMNOVID®, en associations triples de traitements, RVd et PVd, constituent d'excellentes nouvelles pour les patients atteints de myélome multiple en Europe », déclare Nadim Ahmed, Président Hématologie/Oncologie de Celgene. « Nous nous réjouissons des potentielles futures approbations de l'EMA qui permettraient de mettre à disposition des patients ces nouvelles associations de traitements ; notre objectif étant d'améliorer la survie des patients aux divers stades de leur maladie. »
Pour RVd, l'avis favorable du CHMP pour REVLIMID® est basé sur les données de l’étude SWOG S0777, un essai clinique de phase III évaluant REVLIMID® en association avec le bortézomib et la dexaméthasone (RVd) chez les patients adultes atteints d'un myélome multiple n’ayant pas reçu de traitement antérieur et non éligibles à une greffe autologue de cellules souches1. Les résultats de l'étude SWOG S0777 ont démontré une survie sans progression de la maladie statistiquement significative et une amélioration de la survie globale des patients traités par RVd, en comparaison à ceux traités par REVLIMID® et la dexaméthasone (Rd) seuls. Le choix du traitement en première ligne est important2, car la réponse thérapeutique diminue progressivement et les périodes de rémission se raccourcissent dans les lignes ultérieures de traitement3.
Pour PVd, l’avis favorable du CHMP est basé sur les résultats de l’étude OPTIMISMM, le premier essai prospectif de phase III évaluant une association triple à base d’IMNOVID® en rechute précoce. L’étude a inclus des patients qui avaient été préalablement exposés au REVLIMID® et qui étaient, en majorité (70%), réfractaires au REVLIMID®4.
De nouvelles options thérapeutiques sont nécessaires pour répondre au fort besoin médical non couvert de cette population grandissante des patients. Les résultats de l’étude OPTIMISMM ont montré que les patients recevant PVd avaient un gain de survie sans progression significativement plus long que ceux du bras de traitement Vd.
REVLIMID® en association avec le bortézomib et la dexaméthasone (RVd) et IMNOVID® en association avec le bortézomib et à la dexaméthasone (PVd), ne sont approuvés dans aucun pays.
À propos des médicaments immunomodulateurs de Celgene
Les IMiDs®, propriété exclusive de Celgene sont des traitements oraux indiqués dans la prise en charge de certaines hémopathies malignes. De multiples mécanismes d’action sont attribués aux IMiDs®. :
- Les IMiDs® augmenteraient l’activation et la prolifération des cellules T, la prolifération de l’IL-2 et l’activité des cellules T CD8+ effectrices.
- Les IMiDs® agiraient sur la stimulation et l’expression des cellules tueuses naturelles (NK), tout en agissant sur le microenvironnement cellulaire pour ainsi stimuler le système immunitaire et attaquer les cellules cancéreuses, ceci couplé à un effet cytotoxique direct.
- En plus, de leurs propriétés immunomodulatrices, les IMiDs® auraient une activité tumoricide et anti-angiogénique.
Le portefeuille des IMiDs® de Celgene est devenu la base de la recherche sur le myélome multiple, avec un nombre croissant d’essais étudiant des associations à base d’IMiDs® à différents stades de la maladie.
À propos du myélome multiple
Le myélome multiple est un cancer du sang incurable qui se caractérise par une prolifération tumorale et l’effondrement du système immunitaire5. Il s’agit d’une maladie rare et mortelle. Chaque année, environ 42 000 cas de myélome multiple sont diagnostiqués en Europe, et environ 26 000 personnes meurent de cette maladie6. L’évolution type du myélome multiple comprend des périodes symptomatiques, suivies de périodes de rémission. La maladie progresse et finit par devenir réfractaire aux traitements.
À propos de l’étude SWOG S0777
SWOG S0777 est une étude de Phase III randomisée, ouverte et multicentrique dont l'objectif est d'évaluer l'efficacité et l'innocuité du RVd comparé au Rd dans le traitement des patients atteints d'un myélome multiple non précédemment traité, sans projet immédiat d'autogreffe de cellules souches.
SWOG S0777 a recruté 525 patients atteints d'un MM symptomatique et mesurable récemment diagnostiqué, âgés de 18 ans et plus. Les patients ont été répartis aléatoirement (1:1) pour recevoir soit un traitement initial de lénalidomide, bortézomib et dexaméthasone (groupe RVd), soit un traitement de lénalidomide et dexaméthasone (groupe Rd). La randomisation a été stratifiée sur la base du stade ISS I, II ou III (système international de stadification) et du projet de greffe (oui ou non). Le protocole RVd a été suivi durant huit cycles de 21 jours. Le bortézomib a été administré à 1,3 mg/m2 par voie intraveineuse aux jours 1, 4, 8 et 11, en association avec une dose quotidienne de 25 mg de lénalidomide administrée par voie orale du jour 1 au jour 14, plus une dose quotidienne de 20 mg de dexaméthasone administrée par voie orale aux jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 et 12. Le protocole Rd a été suivi durant six cycles de 28 jours. Le protocole Rd standard comprenait une dose de 25 mg de lénalidomide administrée une fois par jour par voie orale, du jour 1 au jour 21, plus une dose de 40 mg de dexaméthasone administrée une fois par jour par voie orale, aux jours 1, 8, 15 et 22.
Les résultats de SWOG S07771 ont montré une amélioration significative de la survie sans progression (SSP) médiane pour les patients du groupe RVd, en comparaison avec ceux du groupe Rd (42 mois contre 30 mois ; HR : 0,76, IC à 95 % : 0,62-0,94 ; P=0,01). La survie globale médiane a également été significativement améliorée pour les patients du groupe RVd, en comparaison avec ceux du groupe Rd (89 mois contre 67 mois ; HR : 0,72, IC à 95 % : 0,56–0,94 ; P=0,013). Les taux de réponse globale et complète ont été plus élevés pour le groupe RVd en comparaison avec le groupe Rd (réponse globale : 82 % pour RVd contre 72 % pour Rd ; réponse complète : 16 % pour RVd contre 8 % pour Rd). Le profil de tolérance du RVd a également été cohérent avec les profils de tolérance connus de chaque médicament de la triple association7,8.
À la fin du traitement initial, tous les patients ont reçu un traitement composé d’une dose de 25 mg de lénalidomide, administrée par voie orale une fois par jour pendant 21 jours, plus une dose de 40 mg de dexaméthasone, administrée par voie orale une fois par jour aux jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de 28 jours.
À propos d’OPTIMISMM
OPTIMISMM est la première étude de Phase III comparant l’efficacité et la tolérance d’IMNOVID® en association triple au bortézomib et à la dexaméthasone à faible dose (PVd), versus le bortézomib associé à la dexaméthasone à faible dose (Vd), ayant spécifiquement étudié les patients atteints d’un myélome multiple en rechute et réfractaire pris en charge dans les lignes précoces (avec 1 à 3 lignes thérapeutiques antérieures) et ayant déjà été exposés au REVLIMID® et incluant des patients réfractaires au REVLIMID®.
L’essai clinique de Phase III multicentrique, international, ouvert, randomisé comprenait 559 patients (281 patients dans le groupe PVd et 278 dans le groupe Vd). Les caractéristiques démographiques et de la maladie à l’inclusion, étaient généralement homogènes entre les deux bras de traitements. Le nombre médian de lignes thérapeutiques antérieures était de deux, et plus d’un tiers des patients avaient reçu une seule ligne de traitement (40 % dans les deux bras). Tous les patients avaient reçu un traitement antérieur par REVLIMID®, et une majorité de patients étaient réfractaires à REVLIMID®, (71 pour cent dans le bras PVd versus 69 pour cent dans le bras Vd), et 70 pour cent versus 66 pour cent étaient, respectivement, réfractaires à leur dernier traitement. Le suivi médian était de 16 mois.
Les résultats d'OPTIMISMM4 ont montré que les patients recevant PVd ont atteint une survie sans progression de la maladie significativement plus longue que ceux du bras Vd (11,20 mois contre 7,10 mois, respectivement [P< 0,0001, HR : 0,61; IC à 95 % : (0,49-0,77)]), réduisant de 39 % le risque de progression de la maladie ou de décès dans le bras PVd. Dans une analyse exploratoire en sous-groupe de patients ayant déjà suivi une ligne thérapeutique, la survie sans progression médiane avec PVd était de 20,73 mois, contre 11,63 mois avec Vd (HR : 0,54; p=0,0027). Pour ces patients, le bénéfice de PVd ne dépendait pas du statut réfractaire ou non réfractaire à la thérapie antérieure contenant du lénalidomide. La tolérance de PVd a été cohérente avec les profils de tolérance bien établis de chaque médicament de l’association triple9,11.
Les patients étaient stratifiés en fonction de l’âge (≤ 75 ans vs > 75 ans), du nombre de traitements antérieurs anti-myélome (1 vs > 1), et des niveaux de β2-microglobuline (de < 3,5 mg/L vs ≥ 3,5 à ≤ 5,5 mg/L vs > 5,5 mg/L). Les patients ont été randomisés 1:1 pour recevoir PVd ou Vd. Durant des cycles de 21 jours, les patients ont reçu IMNOVID® à 4 mg/j des jours 1-14 (bras PVd uniquement) ; du bortézomib 1,3 mg/m2 aux jours 1, 4, 8 et 11 des cycles 1-8 et aux jours 1 et 8 à partir du cycle 9 ; et de la dexaméthasone 20 mg/j (10 mg si âgé de > 75 ans) le jour de l’administration du bortézomib et le jour d’après.
À propos de Celgene
Celgene Corporation, basée à Summit, dans l’État du New Jersey, est une société pharmaceutique internationale intégrée qui se consacre principalement à la découverte, au développement et à la commercialisation de médicaments innovants dans le traitement du cancer et des maladies inflammatoires notamment par la régulation des gènes et des protéines.
Celgene France est une filiale à part entière de Celgene Corporation.
Pour plus d’information, visitez www.celgene.fr
Enoncés prospectifs
Ce communiqué de presse contient des énoncés prospectifs qui relatent généralement des faits non historiques. Les énoncés prospectifs se caractérisent par l’emploi de termes comme "s'attend à, anticipe, croit, cherche à, estime, prévoit, perspectives" et d'expressions similaires au futur. Les énoncés prospectifs s'appuient sur les projets, estimations, suppositions et projections actuels de la direction et ne sont valables qu'à la date de leur formulation. Celgene n’assume aucune obligation de mise à jour d'une quelconque déclaration prévisionnelle, que ce soit à la lumière de nouvelles informations ou d'événements futurs, sauf dans la mesure où la loi l'exige. Les énoncés prospectifs comportent des risques inhérents et des incertitudes, dont la plupart sont difficilement prévisibles et qui sont généralement en dehors de notre contrôle. Les résultats réels peuvent différer de façon importante de ceux supposés par ces énoncés prospectifs, en raison de l’impact d’un certain nombre de facteurs, dont un bon nombre sont évoqués plus en détail dans le rapport annuel de Celgene sur formulaire 10-K et dans d'autres rapports déposés auprès de la Securities and Exchange Commission, y compris les facteurs relatifs à la proposition de transaction entre Bristol-Myers Squibb et Celgene, notamment, mais sans s'y limiter, les risques que : le temps et l'attention de la direction soient redirigés sur des questions relatives à la transaction ; la perturbation causée par la transaction complique le maintien des relations commerciales, contractuelles et opérationnelles ; les procédures judiciaires en cours ou tout litige éventuel à l'encontre de Bristol-Myers Squibb, de Celgene ou de l'entité fusionnée ne retardent ou n'empêchent la transaction proposée ; Bristol-Myers Squibb, Celgene ou la société fusionnée ne parvienne pas à conserver le personnel clé.
Le texte du communiqué issu d’une traduction ne doit d’aucune manière être considéré comme officiel. La seule version du communiqué qui fasse foi est celle du communiqué dans sa langue d’origine. La traduction devra toujours être confrontée au texte source, qui fera jurisprudence.
Références
___________________________
1 Durie BG, Hoering A, Abidi MH, et al. Bortezomib with lenalidomide and
dexamethasone versus lenalidomide and dexamethasone alone in patients
with newly diagnosed myeloma without intent for immediate autologous
stem-cell transplant (SWOG S0777): a randomised, open-label, phase 3
trial. Lancet. 2017 Feb 4;389(10068):519-527.
2 Liwing J, Uttervall
K, Lund J, et al. Improved survival in myeloma patients: starting to
close in on the gap between elderly patients and a matched normal
population. Br J Haematol. 2014 Mar;164(5):684-93.
3 Kumar SK,
Therneau TM, Gertz MA, et al. Clinical course of patients with relapsed
multiple myeloma. Mayo Clin Proc. 2004 Jul;79(7):867–874.
4
Richardson P, Rocafiguera A, Beksac M, et al. OPTIMISMM: Phase 3 trial
of pomalidomide, bortezomib, and low‐dose dexamethasone vs bortezomib
and low-dose dexamethasone in lenalidomide-exposed patients with
relapsed or refractory multiple myeloma. Presented at: American Society
of Clinical Oncology Annual Meeting; June 1, 2018; Chicago, IL.
5
Palumbo A and Anderson K. Multiple myeloma. N Engl J Med.
2011;364:1046-1060.
6 European Cancer Information System. Estimates
of cancer incidence and mortality in 2018, for all countries. Disponible
à: https://ecis.jrc.ec.europa.eu/explorer.php.
Consulté en mars 2019.
7 Berenson JR, Jagannath S, Barologie B, et
al. Safety of prolonged therapy with bortezomib in relapsed or
refractory multiple myeloma. Cancer. 2005:104(10):2141-8.
8
European Medicines Agency. Résumé des caractéristiques du produit
REVLIMID, version 47 du 08 Mars 2019
9. European Medicines Agency.
Résumé des caractéristiques du produit IMNOVID, version 17 du 25 Mars
2019
NP-FR-POM-0031 Avril 2019
À propos de REVLIMID®, dans le Myélome Multiple
Revlimid est indiqué en monothérapie pour le traitement d'entretien du myélome multiple non préalablement traité chez les patients adultes ayant reçu une autogreffe de cellules souches
Revlimid est indiqué en association pour le traitement du myélome multiple non préalablement traité chez les patients adultes non éligibles à une greffe
Revlimid® est indiqué, en association avec la dexaméthasone, pour le traitement du myélome multiple chez les patients adultes ayant déjà reçu au moins un traitement antérieur
ADAPTATION POSOLOGIQUES
Il est recommandé d’ajuster la posologie, pour prendre en charge les thrombopénies ou neutropénies de grade 3 ou 4, ou autres effets toxiques de grade 3 ou 4 jugés en rapport avec Revlimid®.
En cas d'autres toxicités de grade 3 ou 4 jugées comme étant liées à Revlimid®, le traitement doit être interrompu et ne doit pas être repris à la dose immédiatement inférieure que lorsque la toxicité a atteint un grade ≤ 2 et selon l'appréciation du médecin.
Insuffisance rénale : Revlimid® est essentiellement éliminé par les reins. Le choix de la posologie devra être fait avec précaution. Il est recommandé que la fonction rénale soit surveillée. La tolérance peut être diminuée chez les patients présentant un degré élevé d’insuffisance rénale.
MISES EN GARDE SPÉCIALES ET PRÉCAUTIONS D’EMPLOI (1)
Mise en garde relative à la grossesse : Un effet tératogène de Revlimid® est attendu chez l’être humain.
Les conditions du programme de prévention de la grossesse doivent être remplies par toutes les patientes, à moins de pouvoir affirmer avec certitude que la patiente est dans l’impossibilité de procréer. En raison du risque tératogène, Revlimid® est soumis à une distribution contrôlée faisant partie intégrante de son autorisation de mise sur le marché. Il s’agit d’une mesure additionnelle de réduction du risque décrite dans le RCP et dans le PGR de Revlimid®.
Elle permet de s’assurer que les pharmaciens et les prescripteurs des établissements délivrant Revlimid® aux patients ont pris connaissance des mesures permettant de prévenir les grossesses et les effets indésirables. Veuillez-vous référer aux documents de réduction des risques.
Femmes en âge de procréer / Contraception chez les hommes et les femmes : la prescription doit être limitée à 4 semaines de traitement au maximum chez les femmes en âge de procréer et à 12 semaines au maximum chez tous les autres patients
Chez les femmes en âge de procréer ; un test de grossesse doit être réalisé tous les mois, dans les 3 jours précédant la prescription ; la date et le résultat du test de grossesse doivent être mentionnés dans le carnet patient ; la délivrance doit être effectuée au plus tard 7 jours après la prescription et après avoir vérifié la date et le résultat du test de grossesse. Veuillez-vous référer aux documents de réduction des risques.
Allaitement : On ignore si Revlimid® est excrété dans le lait maternel. L’allaitement doit donc être interrompu pendant le traitement par Revlimid®.
Précautions supplémentaires : Les patients ne doivent pas faire de don de sang pendant la prise de lénalidomide et pendant 1 semaine après la fin du traitement.
Autres mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Infarctus du myocarde : Surveiller les patients présentant des facteurs de risque connus - y compris un antécédent de thrombose – et essayer de réduire au minimum tous les facteurs de risque modifiables (par exemple le tabagisme, l’hypertension et l’hyperlipidémie).
Événements thrombo-emboliques artériels et veineux :Il existe un risque accru de thrombo-embolie veineuse (essentiellement thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire) et de thrombo-embolie artérielle (essentiellement infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral) lors de l’utilisation concomitante du lénalidomide et de la dexaméthasone.
Par conséquent, il est recommandé de :
- Surveiller les patients présentant des facteurs de risque connus (parmi lesquels un antécédent de thrombose) ;
- Réduire au minimum tous les facteurs de risque modifiables (par exemple le tabagisme, l’hypertension et l’hyperlipidémie) ;
- Surveiller les signes et symptômes de thrombo-embolie. Demander au patient de consulter un médecin en cas de survenue de symptômes tels qu’essoufflement, douleur thoracique, gonflement des bras ou jambes.
La prescription d’antithrombotiques en prophylaxie est recommandée et devra être réalisée au cas par cas en fonction des facteurs de risque sous- jacents propres à chaque patient.
L’érythropoïétine et les autres médicaments pouvant accroître les risques de thrombose, comme les traitements hormonaux substitutifs, doivent être utilisés avec précaution. Un taux d’hémoglobine supérieur à 12 g/dL doit conduire à l’arrêt de l’érythropoïétine.
En cas d’événements thrombo-emboliques,
- Le traitement du patient doit être interrompu et une thérapie anticoagulante standard doit être mise en œuvre.
- Une fois le patient stabilisé sous traitement anticoagulant et toute complication éventuelle de l’événement thrombo-embolique écartée, le traitement par le lénalidomide peut être repris à la dose d’origine, en fonction de l’évaluation du rapport bénéfice-risque.
- Le patient doit poursuivre son traitement anticoagulant pendant toute la durée du traitement par le lénalidomide.
Neutropénie et thrombopénie :
Un hémogramme complet, avec formule leucocytaire, numération plaquettaire, hémoglobine et hématocrite, doit être réalisé avant le traitement, une fois par semaine pendant les 8 premières semaines de traitement par le lénalidomide, puis une fois par mois pour surveiller l’apparition de cytopénies.
En fonction des résultats, une réduction de la dose peut s'avérer nécessaire.
Infection avec ou sans neutropénie :
Les patients présentant des facteurs de risque d'infection doivent être surveillés étroitement.
Demander aux patients de consulter un médecin sans attendre au premier signe d'infection (par exemple toux, fièvre, etc.).
Réactivation virale
Des cas de réactivations virales ont été rapportés à la suite du traitement par Revlimid®, dont des cas graves de réactivation du virus varicelle-zona ou du virus de l’hépatite B ou des cas d’issue fatale. La sérologie VHB doit être déterminée avant l’instauration du traitement par Revlimid®.
Chez les patients ayant un résultat positif au test de dépistage de l’infection par le VHB, une consultation chez un médecin spécialisé dans le traitement de l’hépatite B est recommandée. La prudence s’impose en cas d’administration du lénalidomide ayant des antécédents d’infection par le VHB, y compris les patients positifs pour les anticorps anti-Hbc mais négatifs pour l’AgHbs. Ces patients doivent être étroitement surveillés pendant tout le traitement afin de détecter des signes et symptômes d’infection active par le VHB.
Affections thyroïdiennes : Des cas d’hypothyroïdie et d’hyperthyroïdie ont été rapportés. Un contrôle optimal des comorbidités influençant la fonction thyroïdienne est recommandé avant l’instauration du traitement.
Un contrôle de la fonction thyroïdienne est recommandé avant le début du traitement et régulièrement ensuite.
Neuropathie périphérique : Revlimid® est structurellement proche du thalidomide, qui est connu pour entraîner des neuropathies périphériques sévères.
Réaction de poussée tumorale et syndrome de lyse tumorale : Revlimid® ayant une activité antinéoplasique, des complications de type syndrome de lyse tumorale peuvent survenir. Les patients présentant des risques de syndrome de lyse tumorale et de réaction de poussée tumorale sont ceux qui ont une charge tumorale élevée avant le traitement.
Instaurer le traitement avec prudence chez ces patients + surveillance étroite, en particulier pendant le premier cycle ou après une augmentation de la dose, et les précautions appropriées doivent être prises.
Réactions allergiques : Des cas de réaction allergique/réactions d’hypersensibilité ont été rapportés. Les patients ayant présenté des réactions allergiques pendant un traitement antérieur par le thalidomide doivent être surveillés étroitement car la possibilité d’une réaction croisée entre Revlimid® et le thalidomide a été rapportée dans la littérature.
Réactions cutanées sévères : Des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SJS), de syndrome de Lyell et de réaction médicamenteuse accompagnée d’une éosinophilie et de symptômes systémiques (DRESS) ont été rapportés avec le traitement par Revlimid®. Les professionnels de santé doivent informer les patients de signes et symptômes de ces réactions cutanées et leur recommander de consulter immédiatement un médecin dès l’apparition de ces symptômes. Le traitement par Revlimid® doit être arrêté en cas d’éruption exfoliatrice ou bulleuse ou de suspicion d’un syndrome de Stevens-Johnson, d’un syndrome de Lyell ou syndrome de DRESS. Le traitement ne doit pas être repris après la résolution de ces réactions. Une interruption ou l’arrêt du traitement par Revlimid® doit être envisagé en cas d’autres formes de réaction cutanée. Les patients ayant des antécédents d’éruption sévère associée au traitement par le thalidomide ne doivent pas recevoir Revlimid®.
Cancers secondaires au traitement :
Le risque de survenue d’un cancer secondaire (tumeurs solides ou cancer hématologique) doit être pris en compte avant d’instaurer le traitement par Revlimid®.
Il convient d’évaluer soigneusement les patients avant et pendant le traitement en utilisant les méthodes habituelles de dépistage des cancers pour surveiller le développement de cancer secondaire et instaurer un traitement s’il est indiqué.
Le risque accru de cancers secondaires associé au lénalidomide est également observé dans le cas du MMNPT après une greffe de cellules souches. Bien que ce risque ne soit pas encore totalement caractérisé, il doit être pris en compte lorsqu’un traitement par Revlimid® est envisagé et utilisé dans ce contexte.
Affections hépatiques :
Une insuffisance hépatique, parfois d’issue fatale, a été rapportée chez des patients traités par Revlimid® en association
Il est important d’adapter la posologie chez les patients présentant une insuffisance rénale afin de rester en deçà des taux plasmatiques susceptibles de majorer l’hématotoxicité ou l’hépatotoxicité.
Il est recommandé de surveiller la fonction hépatique, en particulier en cas d’antécédents ou de présence d’une infection hépatique d’origine virale ou lorsque Revlimid® est associé à des médicaments connus pour induire une toxicité hépatique.
Leuco encéphalopathie multifocale progressive :
Les médecins doivent surveiller les patients à intervalles réguliers et un diagnostic différentiel de LEMP doit être envisagé chez les patients présentant de nouveaux signes ou symptômes cognitifs ou comportementaux ou des symptômes neurologiques ou une aggravation de ces signes ou symptômes.
Il conviendra de conseiller aux patients d’informer leur conjoint ou le personnel soignant de leur traitement, ceux-ci pouvant remarquer des symptômes dont les patients ne sont pas conscients.
Le diagnostic d’une LEMP doit reposer sur un examen neurologique, une imagerie par résonance magnétique du cerveau et un dosage de l’ADN du virus JC (JCV) dans le liquide céphalo-rachidien par réaction en chaîne par polymérisation (PCR) ou une biopsie cérébrale suivie d’un test de dépistage du JCV. Une analyse négative par PCR ne permet pas d’écarter une LEMP. Une surveillance et des analyses complémentaires seront éventuellement justifiées si un diagnostic alternatif ne peut être établi.
Si une LEMP est suspectée, le traitement doit être suspendu jusqu’à ce que la LEMP soit exclue. Si la LEMP est confirmée, le lénalidomide doit être arrêté définitivement.
Cataracte :
Des contrôles de l’acuité visuelle à intervalles réguliers sont recommandés, en particulier en cas de traitement au long cours.
INTERACTIONS AVEC D’AUTRES MÉDICAMENTS ET AUTRES FORMES D’INTERACTIONS :
- Utiliser avec précautions les agents érythropoïétiques et autres agents comme les traitements hormonaux de substitution, car ils peuvent accroître les risques de thrombose.
- L’efficacité des contraceptifs oraux peut être réduite lors du traitement par Revlimid® + dexamethasone, toute les mesures doivent être prise afin d’éviter une grossesse pendant le traitement.
- Surveiller la concentration de warfarine est conseillée pendant le traitement par Revlimid® + dexamethasone.
- Surveiller la concentration de la digoxine pendant le traitement par Revlimid® (risque d’augmentation de la concentration).
- En raison du risque accru de rhabdomyolyse, une surveillance clinique et biologique renforcée est nécessaire lors de l’association du Revlimid® avec des statines, en particulier pendant les premières semaines de traitement.
- L’administration concomitante de Revlimid® avec d’autres myélosuppresseurs doit être entreprise avec précaution.
- Inhibiteurs de la P-gp : In vitro, Revlimid® est un substrat faible de la P-gp mais pas un inhibiteur de la P-gp.
EFFETS SUR L’APTITUDE A CONDUIRE DES VEHICULES ET A UTILISER DES MACHINES :
La conduite de véhicules ou l’utilisation de machines devront se faire avec précaution (cas de fatigue, étourdissements, somnolence, vertiges et vision trouble).
SURDOSAGE :
Lors des études d’évaluation de doses, le principal facteur de toxicité pouvant limiter la dose utilisée était d’ordre hématologique. En cas de surdosage, un traitement symptomatique sera conseillé.
Pour une information complète sur REVLIMID®, consultez la base de données publique des médicaments : http://base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr
À propos d’IMNOVID®
IMNOVID® est indiqué, en association avec la dexaméthasone, dans le traitement du myélome multiple en rechute et réfractaire chez les patients adultes ayant déjà reçu au moins deux traitements antérieurs comportant le lénalidomide et le bortézomib et dont la maladie a progressé pendant le dernier traitement.
ADAPTATION POSOLOGIQUES
Il est recommandé d’ajuster la posologie, pour prendre en charge les thrombopénies ou neutropénies de grade 3 ou 4, ou autres effets indésirables de grade 3 ou 4 jugés en rapport avec Imnovid®.
En cas d’autres effets indésirables de grade 3 ou 4 jugés comme étant liés à Imnovid®, le traitement doit être interrompu et repris à une dose inférieure de 1 mg à la dose antérieure après résolution de l’effet indésirable à un grade ≤ 2, à l’appréciation du médecin.
L’interruption ou l’arrêt du traitement par Imnovid® doit être envisagé(e) en cas d’éruption cutanée de grade 2 ou 3. Le traitement par Imnovid® doit être arrêté en cas d’angioedème, d’éruption cutanée de grade 4, d’éruption exfoliatrice ou bulleuse ou de suspicion de syndrome de Stevens-Johnson (SJS), de syndrome de Lyell ou d’une réaction médicamenteuse accompagnée d’une éosinophilie et de symptômes systémiques (DRESS), et ne doit pas être repris après la résolution de ces réactions.
En cas d’administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP1A2 (par exemple ciprofloxacine, énoxacine et fluvoxamine) avec Imnovid®, la dose d’Imnovid® doit être réduite de 50 %.
MISES EN GARDE SPÉCIALES ET PRÉCAUTIONS D’EMPLOI
Mise en garde relative à la grossesse : Un effet tératogène d’Imnovid® est attendu chez l’être humain.
Les conditions du programme de prévention de la grossesse doivent être remplies par toutes les patientes, à moins de pouvoir affirmer avec certitude que la patiente est dans l’impossibilité de procréer. En raison du risque tératogène, Imnovid® est soumis à une distribution contrôlée faisant partie intégrante de son autorisation de mise sur le marché. Il s’agit d’une mesure additionnelle de réduction du risque décrite dans le RCP et dans le PGR de Imnovid®.
Elle permet de s’assurer que les pharmaciens et les prescripteurs des établissements délivrant Imnovid® aux patients ont pris connaissance des mesures permettant de prévenir les grossesses et les effets indésirables. Veuillez-vous référer aux documents de réduction des risques.
Femmes en âge de procréer / Contraception chez les hommes et les femmes : La prescription doit être limitée à 4 semaines de traitement au maximum chez les femmes en âge de procréer et à 12 semaines au maximum chez tous les autres patients
Chez les femmes en âge de procréer ; un test de grossesse doit être réalisé tous les mois, dans les 3 jours précédant la prescription ; la date et le résultat du test de grossesse doivent être mentionnés dans le carnet patient ; la délivrance doit être effectuée au plus tard 7 jours après la prescription et après avoir vérifié la date et le résultat du test de grossesse. Veuillez-vous référer aux documents de réduction des risques.
Allaitement : On ne sait pas si Imnovid® est excrété dans le lait maternel. L’allaitement doit donc être interrompu pendant le traitement par Imnovid®.
Précautions supplémentaires : Les patients ne doivent pas faire de don de sang pendant la prise de lénalidomide et pendant 1 semaine après la fin du traitement.
Autres mises en garde spéciales et précautions d’emploi.
Évènements thrombo-emboliques : Une surveillance étroite s’impose chez les patients présentant des facteurs de risque connus de thrombo-embolie, notamment des antécédents de thrombose. Des mesures doivent être prises pour essayer de réduire au minimum tous les facteurs de risque modifiables (par exemple le tabagisme, l’hypertension, l’hyperlipidémie). Demander au patient de consulter un médecin en cas de survenue de symptômes tels qu’essoufflement, douleur thoracique, gonflement des bras ou jambes.
Sauf s’il est contre-indiqué, un traitement anticoagulant (par exemple acide acétylsalicylique, warfarine, héparine ou clopidogrel) est recommandé, en particulier chez les patients présentant d’autres facteurs de risque de thrombose.
La décision de mettre en place des mesures prophylactiques anti-thrombotiques devra être prise après évaluation attentive des facteurs de risques sous-jacents propres à chaque patient.
L’administration d’agents érythropoïétiques entraine un risque d’évènements thrombotiques, y compris de thromboembolie. Par conséquent, les agents érythropoïétiques et les autres médicaments susceptibles d’augmenter le risque d’évènements thrombo-emboliques doivent être utilisés avec prudence.
Neuropathies périphériques : Les patients présentant une neuropathie périphérique de grade ≥ 2 étaient exclus des études cliniques d’Imnovid®.
Les précautions appropriées doivent être prises lorsque le traitement par Imnovid® est envisagé chez ces patients.
Dysfonctionnement cardiaque sévère : Les patients présentant un dysfonctionnement cardiaque sévère (insuffisance cardiaque congestive [classe III ou IV de la New York Heart Association], infarctus du myocarde au cours des 12 mois précédant le début de l’étude, angor instable ou mal contrôlé) étaient exclus des études cliniques d’Imnovid®.
Des évènements d’insuffisance cardiaque, incluant des cas d’insuffisance cardiaque congestive et d’œdème pulmonaire ont été rapportés, principalement chez des patients présentant une cardiopathie préexistante ou des facteurs de risque cardiaque.
Les précautions appropriées, incluant la surveillance régulière des signes ou symptômes évocateurs d’une insuffisance cardiaque, doivent être prise en compte lorsque le traitement par Imnovid® est envisagé chez ces patients.
Syndrome de lyse tumorale : Les patients ayant le plus grand risque de syndrome de lyse tumorale sont ceux qui ont une charge tumorale élevée avant le traitement.
Ces patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite et les précautions appropriées doivent être prises.
Cancers secondaires au traitement : Des cancers secondaires, par exemple des cancers cutanés non mélanocytaires, ont été rapportés chez des patients recevant Imnovid®.
Les médecins doivent évaluer soigneusement les patients avant et pendant le traitement en utilisant les méthodes habituelles de dépistage des cancers pour surveiller le développement de cancers secondaires et instaurer un traitement s’il est indiqué.
Réactions allergiques et réactions cutanées sévères : Des cas d’angioedème et de réactions cutanées sévères comme le syndrome de Stevens-Johnson (SJS), le syndrome de Lyell et le syndrome de DRESS ont été rapportés.
Les professionnels de santé doivent informer les patients des signes et symptômes de ces réactions et leur recommander de consulter immédiatement un médecin dès l’apparition de ces symptômes.
Les patients ayant des antécédents de réactions allergiques graves au thalidomide ou au lénalidomide étaient exclus des études cliniques.
Ces patients peuvent avoir un risque accru de réactions d’hypersensibilité et ne doivent pas être traités par Imnovid®.
L’interruption ou l’arrêt du traitement par Imnovid® doit être envisagé(e) en cas d’éruption cutanée de grade 2 ou 3.
Le traitement par Imnovid® doit être arrêté définitivement en cas d’angioedème, d’éruption cutanée de grade 4, d’éruption exfoliatrice ou bulleuse ou de suspicion de SJS, syndrome de Lyell ou syndrome de DRESS.
Étourdissements et confusion : Les patients doivent éviter les situations dans lesquelles les étourdissements ou la confusion peuvent constituer un problème et ne doivent pas prendre d’autres médicaments susceptibles de provoquer des étourdissement ou une confusion sans avis médical préalable.
Pneumopathie interstitielle diffuse : Des cas de pneumopathie interstitielle diffuse et des évènements associés, tels que des cas de pneumonie, ont été observés avec Imnovid®.
En cas d’apparition subite ou d’aggravation inexpliquée de symptômes pulmonaires, une évaluation attentive du patient doit être réalisée afin d’éliminer le diagnostic de pneumopathie interstitielle diffuse.
Le traitement par Imnovid® doit être suspendu pendant l’évaluation de ces symptômes. Si une pneumopathie interstitielle diffuse est diagnostiquée, un traitement approprié doit être instauré
Le traitement par Imnovid® ne doit être repris qu’après une évaluation attentive du rapport bénéfice/risque.
Affections hépatiques : Des élévations importantes des taux d’alanine aminotransférase et de bilirubine ont été observées chez des patients traités par Imnovid®.
Des cas d’hépatite nécessitant l’arrêt du traitement par Imnovid® ont également été rapportés.
Il est recommandé de contrôler régulièrement la fonction hépatique pendant les six premiers mois de traitement par Imnovid®, puis ensuite selon les données cliniques du patient.
Infections : De rares cas de réactivation de l’hépatite B ont été rapportés à la suite du traitement par Imnovid® en association avec la dexaméthasone chez des patients présentant des antécédents d’infection par le virus de l’hépatite B (VHB).
Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë et ont conduit à l’arrêt du traitement par Imnovid®.
La sérologie VHB doit être déterminée avant l’initiation du traitement par Imnovid®.
Chez les patients ayant un résultat positif au dépistage du virus de l’hépatite B, une consultation chez un médecin spécialisé dans le traitement de l’hépatite B est recommandée.
La prudence s’impose en cas d’administration d'Imnovid® en association avec la dexaméthasone chez des patients préalablement infectés par le VHB, y compris chez les patients présentant une sérologie positive pour les anticorps anti-HBc mais négative pour l’AgHBs. Ces patients doivent être étroitement surveillés tout au long du traitement afin de détecter les signes et symptômes d’infection active par le VHB.
Précautions supplémentaires : Les patients doivent être informés de ne jamais donner ce médicament à quelqu’un d’autre et de rapporter les gélules non utilisées au pharmacien en fin de traitement.
INTERACTIONS AVEC D’AUTRES MÉDICAMENTS ET AUTRES FORMES D’INTERACTIONS :
Dexaméthasone : L’administration concomitante de doses répétées d’Imnovid® allant jusqu’à 4 mg avec 20 mg à 40 mg de dexaméthasone n’a pas eu d’effet sur la pharmacocinétique d’Imnovid® par rapport à l’administration d’Imnovid® seul.
Agents érythropoïétiques : Ils sont susceptibles d’augmenter le risque d’évènements thrombo-emboliques chez les patients recevant Imnovid® en association avec la dexaméthasone.
Isoenzymes du cytochrome P450 et transporteurs : Il n’est pas attendu qu’Imnovid® provoque des interactions pharmacocinétiques cliniquement pertinentes.
Le potentiel de telles interactions médicamenteuses, y compris l’effet possible d’Imnovid® sur la pharmacocinétique des contraceptifs oraux oestroprogestatifs, n’a pas été évalué dans le cadre d’études cliniques.
Kétoconazole, carbamazépine : L’administration concomitante d’Imnovid® avec le kétoconazole ou avec la carbamazépine n’a pas eu d’effets cliniquement pertinents sur l’exposition d’Imnovid®.
L’administration concomitante de fluvoxamine et d’Imnovid® en présence de kétoconazole a augmenté de 104 % l’exposition à Imnovid® par rapport à Imnovid® plus kétoconazole.
Inhibiteurs puissants du CYP1A2 (par ex. ciprofloxacine, énoxacine et fluvoxamine) : En cas d’administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP1A2 (par exemple ciprofloxacine, énoxacine et fluvoxamine) avec Imnovid®, la dose d'Imnovid® doit être réduite de 50 %.
Warfarine : Les effets de la dexaméthasone sur la warfarine ne sont pas connus.
Une surveillance étroite de la concentration de la warfarine est conseillée pendant le traitement.
Contraceptifs stéroïdiens : Leur efficacité peut être diminuée en cas de traitement concomitant par la dexaméthasone.
EFFETS SUR L’APTITUDE A CONDUIRE DES VEHICULES ET A UTILISER DES MACHINES :
La conduite de véhicules ou l’utilisation de machines devront se faire avec précaution (cas de fatigue, de diminution du niveau de conscience, de confusion et d’étourdissement).
SURDOSAGE :
Il n’a pas été rapporté d’effets indésirables graves liés à un surdosage. Dans les études, il a été observé que le pomalidomide était éliminé par hémodialyse.
En cas de surdosage, un traitement symptomatique est recommandé.
Pour une information complète sur IMNOVID®, consultez la base de données publique des médicaments : http://base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr
